MEVACOR, comprimate

Prospect

Compozitie
Cutii cu 28 de tablete, fiecare tableta continand 20 mg sau 40 mg lovastatin.

Actiune terapeutica
Mevacor (lovastatin, MSD) este forma inactiva de lactona a hidroxiacidului liber corespunzator, care este un inhibitor puternic al sintezei endogene de colesterol, avand astfel un efect hipocolesterolemiant. Dupa absorbtia gastrointestinala, Mevacor este imediat hidrolizat la hidroxiacidul liber, care este un inhibitor competitiv al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductazei, o enzima care catalizeaza o etapa precoce, limitativa, a biosintezei colesterolului. In studiile clinice, Mevacor a redus colesterolul plasmatic total si concentratiile colesterolului din lipoproteinele cu densitate joasa (LDL) si din lipoproteinele cu densitate foarte joasa (VLDL). In plus, Mevacor a crescut moderat HDL-colesterolul si a redus trigliceridele plasmatice. Forma activa alovastatinului este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat. Deoarece conversia HMG-CoA la mevalonat este o etapa precoce in biosinteza colesterolului, nu este de asteptat ca tratamentul cu Mevacor sa produca acumularea desteroli cu potential toxic. In plus, HMG-CoA este metabolizata imediat inapoi la acetil CoA, care participa in multe procese de biosinteza din organism. In studiile pe animale, dupa administrare orala, lovastatinula prezentat o mare selectivitate pentru ficat, unde a atins concentratii mult mai mari decat in celelalte tesuturi. Lovastatin sufera o extractie masiva la prima trecere prin ficat, locul principal de actiune, cu excretia ulterioara a medicamentului in lichidul biliar. Mevacor a fost studiat in tratamentul hipercolesterolemiei primare in care dieta, ca singura masura luata, a fost insuficienta. Mevacor a fost foarte eficient in reducerea colesterolului total si a ldl-colesterolului in formele heterozigote familiale si nefamiliale de hipercolesterolemie si in hiperlipidemiile mixte in care colesterolul crescut a reprezentat un motiv de ingrijorare. In primele doua saptamani s-a inregistrat un raspuns important, iar raspunsul terapeutic maxim a aparut in 4-6 saptamani. Raspunsul s-a mentinut petoata durata continuarii tratamentului. Cand tratamentul cu Mevacor af ost oprit, colesterolul total a revenit la nivelurile de dinainte de inceperea tratamentului. Mevacor s-a dovedit eficient la pacientii cu diabet necomplicat, bine controlat, insulinodependent (tip 1) sau non-insulinodependent (tip 2) care prezinta si hipercolesterolemie primara. Scaderea lipidelor plasmatice a fost comparabila cu cea raportata la pacientii nediabetici. controlul glucozei nu a fost perturbat. In studiile clinice, Mevacor, cu sau fara terapie concomitenta cu colestipol, a incetinit progresia aterosclerozei coronariene.

Indicatii
Scaderea nivelurilor crescute ale colesterolului total si ale ldl-colesterolului la pacientii cu hipercolestrolemie primara, cand raspunsul la dieta sau alte masuri nefarmacologice a fost inadecvat. Mevacor reduce colesterolul total si ldl-colesterolul si creste hdl-colesterolul; prin urmare, Mevacor micsoreaza raportul dintre colesterolul total si hdl-colesterolul ca si raportul dintre ldl-colesterol si hdl-colesterol. Scaderea nivelurilor crescute de colesterol la pacientii cu hipercolesterolemie combinata cu hipertrigliceridemie, cand hipercolesterolemia reprezinta tulburarea cea mai importanta. Tratamentul pentru incetinirea progresiei aterosclerozei coronariene la pacientii cu afectiuni coronariene.

Doze si mod de administrare
Din punct de vedere alimentar pacientul trebuie transferat pe o dieta hipocolesterolemianta standard inainte de a primi Mevacor si trebuie sa continue aceasta dieta in timpul tratamentului cu Mevacor.
Hipercolesterolemia: Doza initiala uzuala este de 20 mg/zi administrata in doza unica la masa de seara. Doza unica administrata la masa de seara s-a dovedit a fi mai eficienta decat aceeasi doza administrata la masa de dimineata, probabil deoarece colesterolul este sintetizat mai ales noaptea. Pacientii cu hipercolesterolemie usoara sau moderata pot fi tratati cu o doza initiala de 10 mg de Mevacor. Ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie facuta la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la un maxim de 80 mg zilnic, administrate in doza unica sau in doze divizate, cu masa de dimineata si de seara. Administrarea zilnica divizata (de doua ori pe zi) este ceva mai eficienta decat cea unica. Doza de Mevacor trebuie redusa daca LDL-colesterolul scade sub 75 mg/dl (1,94 mmol/l) sau daca colesterolul total plasmatic scade sub 140 mg/dl (3,6 mmol/l).
Ateroscleroza coronariana: in studiile clinice referitoare la ateroscleroza coronariana in care s-a folosit Mevacor cu sau fara alta terapie concomitenta, dozele utilizate au fost de 20 pana la 80 mg/zi, administrate in doze unice sau divizate. In cele doua studii care au folosit doar Mevacor, doza a fost redusa daca colesterolul total plasmatic a scazut sub 110 mg/dl (2,85 mmol/l) sau daca ldl-colesterolul a scazut sub 80 mg/dl (2,1 mmol/l). Mevacor este eficace singur sau in combinatie cu sechestrantii de acizi biliari. La pacientii la care se administreaza medicamente imunosupresoare concomitent cu lovastatin, doza maxima recomandata pe zi este de 20 mg. posologia in insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala moderata nu ar fi necesara modificarea dozei, deoarece Mevacor nu sufera o excretie renala semnificativa. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) trebuie reconsiderate cu grija dozele peste 20 mg/zi si, daca totusi se considera necesare, trebuie administrate cu prudenta.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la oricare dintre componentele acestui produs. Afectiune hepatica activa sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice. sarcina si alaptare

Masuri de precautie
Efecte hepatice: in studiile clinice initiale, la cativa pacienti au aparut cresteri importanate ale transaminazelor (de peste 3 ori limita superioara a normalului), de obicei la 3 pana la 12 luni de la initierea terapiei cu Mevacor, dar fara sa dezvolte icter sau alte semne si simptome clinice. Nu au existat dovezi de hipersensibilitate. Biopsia hepatica efectuata la unul din acesti pacienti a indicat hepatita focala usoara. Unii din acesti pacienti aveau teste functionale hepatice anormale inainte de instituirea terapiei cu lovastatin si/sau consumau cantitati substantiale de alcool. La pacientii la care medicamentul a fost suspendat sau intrerupt datorita cresterii transaminazelor, incluzand pacientul la care s-a efectuat biopsia hepatica, nivelul transaminazelor a scazut lent la cel de dinaintea inceperii tratamentului. Intr-o evaluare clinica extinsa a lovastatinului pe o durata de 48 de saptamani (studiul EXCEL) efectuata pe 8.245 de pacienti, incidenta cresterilor importante ale transaminazelor serice (de peste 3 ori limita superioara a normalului) in testari succesive a fost 0,1% la placebo, 0,1% la 20 mg/zi, 0,9% la 40 mg/zi si 1,5% la 80 mg/zi la pacientii tratati cu lovastatin. Se recomanda dozarea transaminazelor inainte de inceperea tratamentului si periodic dupa aceea, mai ales la pacientii care prezinta teste functionale hepatice modificate si/sau consuma cantitati substantiale de alcool. Daca nivelul transaminazelor serice creste de peste 3 ori limita superioara a normalului, trebuie apreciat riscul potential al continuarii tratamentului cu Mevacor comparativ cu beneficiile scontate. Masurarea transaminazelor trebuie repetata periodic; daca cresterile sunt persistente sau progresive, medicamentul trebuie oprit. Ca si in cazul altor medicamente hipolipemiante, in timpul tratamentului cu Mevacor s-au raportat cresteri moderate (mai putin de 3 ori peste limita superioara a normalului) ale transaminazelor serice (vezi Reactii adverse). Aceste modificari au aparut la scurt timp dupa inceperea tratamentului cu Mevacor, au fost in general tranzitorii si nu au fost insotite de nici un simptom; nu a fost necesara intreruperea tratamentului. Medicamentul trebuie folosit cu prudenta la pacientii cu afectiuni hepatice in antecedente. afectiunile hepatice active reprezinta o contraindicatie la administrarea de Mevacor (vezi Contraindicatii).
Efecte musculare: La pacientii tratati cu lovastatin s-au observat frecvent cresteri usoare si tranzitorii ale creatin fosfokinazei (CPK), dar de obicei ele au fost lipsite de semnificatie clinica. De asemenea miopatia a fost asociata terapiei cu lovastatin. Miopatia a aparut rar, dar ar trebui luata in consideratie la orice pacient care prezinta mialgii difuze, sensibilitate sau slabiciune musculara si/sau cresteri marcate ale cpk (de 10 ori peste limita superioara a normalului). S-a raportat si rabdomioliza severa care a precipitat insuficienta renala. terapia cu lovastatin trebuie intrerupta daca apar cresteri importante ale cpk sau daca se diagnosticheaza sau se suspecteaza miopatia. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat miopatie (inclusiv rabdomioliza) primeau lovastatin concomitent cu medicamente imunosupresive, gemfibrozil sau doze hipolipemiante de niacina (acid nicotinic). Unii dintre pacientii afectati aveau insuficienta renala preexistenta, de obicei ca o consecinta a diabetului. rabdomioliza, cu sau fara afectare renala, a fost de asemenea raportata si la pacientii cu afectiuni grave care primeau eritromicina concomitent cu lovastatin. in studiile clinice intiale, aproximativ 30% din pacientii care primeau si terapie imunosupresiva, inclusiv ciclosporina, au dezvoltat miopatie intr-un interval de un an de la initierea tratamentului cu lovastatin; valorile corespunzatoare pentru terapia concomitenta cu gemfibrozil si niacin au fost de aproximativ 5% si respectiv 2%. Majoritatea acestor pacienti erau tratati cu 40-80 mg lovastatin pe zi. Nu se cunoaste daca acelasi fenomen apare la folosirea concomitenta a lovastatinului si cu alti fibrati. in 7 rapoarte in care 148 de pacienti transplantati (105 cardiac si 43 renal) tratati cu ciclosporina au primit concomitent lovastatin 10-60 mg pe zi (marea majoritate au primit 20 mg pe zi) pe perioade intre 3 si 41 de luni s-a raportat un singur caz de rabdomioliza (0,6%) si unul de crestere semnificativa a CPK. Beneficiile si riscurile administrarii lovastatinului concomitent cu medicamente imunosupresive, fibrati sau doze hipolipemiante de niacin (acid nicotinic). Incidenta miopatiei la pacientii care au primit lovastatin fara aceste terapii concomintente a fost de 0,1%. La un pacient cu transplant renal care primea ciclosporina si lovastatin s-a raportat rabdomioliza cu insuficienta renala la putin timp dupa cresterea dozei de itraconazol, un agent antifungic sistemic. Un alt pacient transplantat tratat cu ciclosporina si un alt inhibitor de hmg CoA reductaza a prezentat slabiciune musculara insotita de o crestere marcata a cpk in urma initierii terapiei sistemice cu itraconazol. inhibitorii de hmg CoA reductaza si agentii antifungici derivati de azol inhiba biosinteza colesterolului in puncte diferite ale caii de sinteza. Lovastatinul trebuie intrerupt temporar la pacientii tratati cu ciclosporina, daca se considera necesara administrarea terapiei antifungice sistemice cu derivati de azol; pacientii care nu sunt tratati cu ciclosporina trebuie atent monitorizati daca se considera necesara administrarea terapiei antifungice sistemice cu derivati de azol. intr-o evaluare clinica extinsa timp de 48 de saptamani a lovastatinului comparativ cu placebo pe 8245 de pacienti (studiul EXCEL), nici unul din pacientii tratati cu lovastatin 20 mg/zi nu a dezvoltat miopatie. Cinci pacienti (sub 0,1%) tratati cu lovastatin (unul cu 40 mg/zi si patru cu 40 mg de doua ori pe zi) au dezvoltat miopatie (simptome musculare si niveluri ale CPK de 10 ori mai mari decat limita superioara a normalului). Practic nici un pacient (sub 0,1%) din acest studiu nu a fost tratat concomintent cu ciclosporina, gemfibrozil sau niacin in doze hipolipemiante. La sase pacienti cu transplant cardiac tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv ciclosporina, concomitent cu lovastatin 20 mg/zi, nivelul plasmatic mediu de metaboliti activi derivati din lovastatin a fost aproximativ de 4 ori mai mare fata de cel asteptat. in acest grup si raspunsul terapeutic s-a dovedit a fi proportional mai ridicat raportat la doza administrata. Datorita unei relatii vizibile intre nivelurile plasmatice ridicate de metaboliti activi derivati din lovastatin si miopatie, doza zilnica la pacientii tratati concomitent cu imunosupresoare nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi Posologie si mod de administrare). Chiar si la aceasta doza trebuie evaluate cu atentie beneficiile si riscurile administrarii de lovastatin la pacientii tratati cu imunosupresoare.Tratamentul cu Mevacor trebuie temporar intrerupt sau oprit la orice pacient cu o stare acuta severa, sugerand o miopatie sau la cei cu factori de risc care predispun la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei, cum ar fi: infectii acute severe, hipotensiune, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine sau electrolitice severe, convulsii necontrolate. Pacientii trebuie sfatuiti sa anunte imediat aparitia unor dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau a slabiciunii musculare, mai ales daca acestea sunt insotite de stare generala alterata si febra.
Evaluari oftalmologice: Cresterea prevalentei opacifierii cristalinului ca rezultat al imbatranirii, in absenta oricarui tratament medicamentos reprezinta un fapt normal. Datele acumulate din experienta clinica intr-o perioada lunga de timp nu evidentiaza vreun efect secundar al lovastatinului asupra cristalinului.
Uz pediatric: Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii la copii.
Varstnici: intr-un studiu controlat, eficacitatea la pacientii peste 60 de ani s-a dovedit similara cu cea observata la populatia generala si nu s-a observat nici o crestere aparenta a frecventei reactiilor adverse clinice sau de laborator. Hipercolesterolemia familiala homozigota: Mevacor a fost mai putin eficient la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, probabil deoarece acesti pacienti nu au receptori LDL functionali. La acesti pacienti homozigoti, Mevacor pare sa produca mai frecvent cresterea transaminazelor serice (vezi Reactii adverse). Hipertrigliceridemia: Mevacor prezinta doar un efect moderat de scadere a trigliceridelor si nu este indicat cand hipertrigliceridemia este tulburarea principala (adica in hiperlipidemia tip I, IV si V).

Sarcina si alaptare
Utilizarea in sarcina: Mevacor este contraindicat in timpul sarcinii. Ateroscleroza este un proces cronic si intreruperea terapiei hipolipemiante in timpul sarcinii ar avea un impact redus asupra rezultatului terapiei de lunga durata a hipercolesterolemiei primare. Mai mult, colesterolul si alti produsi ai caii de biosinteza a colesterolului sunt componente esentiale pentru dezvoltarea fatului, inclusiv pentru sinteza de steroizi si de membrane celulare. Mevacor poate dauna fatului cand este administrat unei femei gravide, datorita capacitatii inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, din care face parte si Mevacor, de a reduce sinteza de colesterol si posibil si pe cea a altor produsi ai caii de sinteza a colesterolului. S-au primit si cateva rapoarte de anomalii congenitale la copii ai caror mame fusesera tratate in timpul sarcinii cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (vezi Contraindicatii). Mevacor poate fi administrat la femei de varsta fertila numai cand posibilitatea de conceptie este foarte redusa. Daca pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului cu Mevacor, acesta va fi intrerupt si pacienta va fi avertizata asupra riscului potential pentru fat.
Alaptare: Nu se stie daca Mevacor se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta in laptele uman si datorita potentialului de reactii adverse grave, femeile tratate cu Mevacor nu trebuie sa-si alapteze copii (vezi Contraindicatii).

Reactii adverse
Mevacor este in general bine tolerat; majoritatea efectelor secundare au fost usoare si tranzitorii. in studii clinice controlate, efectele secundare (considerate posibil, probabil sau cu siguranta asociate medicamentului) care au aparut cu o frecventa peste 1% au fost: flatulenta, diaree, constipatie, greata, dispepsie, ameteala, vedere neclara, cefalee, crampe musculare, mialgie, rash cutanat si dureri abdominale. Pacientii care au primit agenti activi de control au prezentat o incidenta similara sau chiar mai mare a efectelor secundare gastrointestinale.
Alte efecte secundare care au aparut la 0,5 pana la 1,0% din pacienti au fost: oboseala, prurit, uscaciunea mucoasei bucale, insomnie, tulburari ale somnului si disgeuzie. Rar au fost raportate miopatie si rabdomioliza. intr-o evaluare clinica extinsa a lovastatinului timp de 48 de saptamani care compara lovastatinul cu placebo (studiul EXCEL), reactiile adverse raportate au fost simulare cu cele din studiile initiale, iar incidenta lor la medicament si la placebo nu a fost statistic diferita. Urmatoarele efecte secundare suplimentare au fost comunicate de cand medicamentul a fost lansat pe piata: hepatita, icter colestatic, voma, anorexie, parestezii, neuropatie periferica, tulburari psihice inclusiv anxietate, necroliza epidermica toxica si eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens-Johnson. Rar s-a comunicat un sindrom aparent de hipersensibilitate care a inclus una sau mai multe dintre urmatoarele afectiuni: soc anafilactic, angioedem, sindrom lupic, polimialgii reumatice, vasculita, trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie, anemie hemolitica, ANA pozitiv, cresteri ale VSH, artrita, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febra, hiperemie, frisoane, dispnee si stare generala alterata. Rezultatele testelor de laborator: Rar s-au raportat cresteri importante si persistente ale transaminazelor serice (vezi Precautii). S-au mai raportat si alte modificari ale testelor functionale hepatice cum ar fi cresterea fosfatazei alcaline si a bilirubinei. S-au observat si cresteri ale nivelurilor serice de creatin fosfokinaza (CPK) datorate fractiunii noncardiace a CPK. Acestea in general au fost usoare si tranzitorii, cresteri importate fiind raportate rar