Indicatii
Doxorubicina (doxorubicin HCl, USP) solutie injectabila a fost folosita cu succes in producerea regresiei neoplazice in boli precum: leucemia limfoblastica acuta, leucemia mieloblastica acuta, tumora wilms, neuroblastomul, sarcomul osos si al tesuturilor moi, carcinomul glandei mamare, ovarian si cel al vezicii urinare, cancerul tiroidian, limfoame Hodgkin si nehodgkiniene, carcinomul bronsic cu celule mici si carcinomul gastric.
Alte tipuri de neoplasme au raspuns mult prea putin pentru a fi desemnate in tratamentul specific al Doxorubicinei. intre acestea se numara: melanomul malign, cancerul renal, cancerul intestinului gros, tumorile cerebrale si metastazele de la nivelul sistemului nervos central.
Contraindicatii
Este contraindicat pacientilor cu mielosupresie marcata dupa tratament citostatic sau radioterapic. S-a demonstrat ca in cazul unor afectiuni cardiace preexistente poate aparea un efect cardiotoxic al medicamentului la doze sub limita cumulativa recomandata. Este deci nerecomandabil a incepe un tratament cu Doxorubicina si/sau Daunorubicina.
Precautii
Atentie la toxicitatea cardiaca a Doxorubicinei. Desi rare, s-au semnalat totusi cazuri de insuficienta ventriculara stanga acuta, in special la pacientii care au primit doza maxima, depasind doza recomandata de 550 mg/m2. Aceasta limita pare sa fie si mai scazuta (400 mg/m2) la pacientii care au primit tratament radioterapic in zona mediastinala sau terapie concomitenta cu alti agenti citostatici potential cardiotoxici, precum Ciclofosfamida.
In calcularea dozei totale de Doxorubicina administrata pacientului se va lua in considerare de asemenea terapia anterioara sau concomitenta cu alte antracicline. in unele cazuri, la cateva saptamani dupa oprirea tratamentului se pot inregistra insuficienta cardiaca congestiva si/sau cardiomiopatie. insuficienta cardiaca este deseori neinfluentata de nici un tratament specific cunoscut. Diagnosticul precoce al insuficientei cardiace induse de medicament este esential in obtinerea unui efect favorabil prin tratament cu digitala, diuretice, dieta hiposodata si repaus. Reactii toxice cardiace pot aparea brusc si fara un avertisment ECG prealabil. De aceea se recomanda efectuarea unei ECG dupa fiecare doza de medicament administrata peste doza cumulativa de 300 mg/m2. Modificari ecg trecatoare ca aplatizarea undei T, subdenivelare ST si aritmie ce apar in urma administrarii de doxorubicina si dureaza pana la 2 saptamani nu impun oprirea tratamentului. in cazul aparitiei cardiomiopatiei prin doxorubicina, examenele paraclinice vor putea arata: scaderea persistenta a voltajului complexului QRS, prelungirea intervalului sistolic si reducerea fractiei de ejectie dupa determinarile efectuate prin ecografie sau angiografie cu izotopi. Din pacate, nici unul din aceste teste nu pot releva atingerea dozei de maxima toleranta pentru organism. in cazul in care apar modificari ale functiei cardiace asociate terapiei cu Doxorubicina, trebuie foarte bine evaluate avantajele continuarii terapiei, dar si riscurile aparitiei unor modificari cardiace ireversibile. Trebuie specificat ca au fost inregistrate aritmii severe cu potential letal in timpul, sau la cateva ore dupa administrarea de Doxorubicina. S-a semnalat de asemenea o incidenta crescuta a depresiei medulare, in primul rand a leucocitelor, ceea ce necesita o atenta monitorizare hematologica. Folosind posologia uzuala, leucopenia este de obicei trecatoare, atingand un maxim la 10-14 zile dupa oprirea tratamentului si disparand in cea de a 21-a zi. Chiar utilizand dozele uzuale se poate observa o leucopenie de pana la 1 000/mm3. monitorizarea eritrocitelor si trombocitelor este necesara fiind posibila scaderea lor. Toxicitatea hematologica poate impune reducerea dozei, suspendarea sau amanarea tratamentului. Supresia medulara permanenta poate duce la suprainfectie sau hemoragie. doxorubicina poate potenta toxicitatea unor medicamente anticanceroase, ducand la aparitia unor reactii cum ar fi: exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamida sau accentuarea reactiilor hepatotoxice. Toxicitatea radioterapiei la nivelul miocardului, mucoaselor, pielii si ficatului este influentata in sensul cresterii prin administrarea de doxorubicina. Potentialul toxic al dozelor prescrise in mod obisnuit poate fi crescut prin existenta in prealabil a unor disfunctii hepatice si de aceea este necesara verificarea in prealabil a functiilor hepatice prin teste de laborator precum TCG, tgp, fosfataza alcalina si bilirubina (vezi Dozare si mod de administrare). in cazul administrarii unei combinatii formate din doxorubicina i.v. zilnic, timp de 3 zile si citarabina administrata in perfuzie zilnic, timp de 7 zile sau mai mult, s-a observat aparitia unei colite necrotice manifestata prin inflamatie cecala, scaune cu sange si infectii grave, uneori fatale. in timpul administrarii intravenoase poate aparea extravazare cu, sau fara, senzatia de usturime si arsura (vezi Dozare si mod de administrare). La aparitia primelor semne de extravazare sanguina se opreste perfuzia si se cauta alt loc de injectare, chiar daca acul este in vena si la aspiratie vine sange. Este de specificat faptul ca s-au semnalat unele reactii mutagene si proprietati carcinogenice ale Doxorubicinei si derivatilor acesteia. Aceste reactii au fost semnalate doar la modelele experimentale.
Utilizarea in sarcina. Siguranta folosirii Doxorubicinei in sarcina nu a fost inca bine stabilita. doxorubicina este embriotoxica si teratogena la sobolani si are un efect embriotoxic si abortiv la iepuri. Se presupune ca aceste efecte sunt valabile si la embrionii si foetusii umani, ceea ce impune o deosebita atentie la administrarea Doxorubicinei la gravide. Afectarea functiei de reproducere la om si la animal nu a fost inca precis evaluata.
Tratamentul initial cu doxorubicina necesita observarea atenta a pacientului si monitorizarea datelor de laborator. Se recomanda de aceea ca pacientii sa fie spitalizati cel putin in primele faze de tratament. La fel ca si alte citostatice, doxorubicina poate reduce hiperuricemia secundara lizei rapide a celulelor neoplazice. De aceea medicul trebuie sa urmareasca, prin monitorizare, valorile plasmatice ale acidului uric si sa intampine terapeutic orice reactie de crestere a acestor valori. doxorubicina confera o coloratie rosie urinei timp de 1-2 zile dupa administrare, iar pacientii trebuie avertizati asupra acestui lucru. doxorubicina nu are efect antimicrobian.
Reactii adverse
Dozele vor fi limitate de efectele toxice, precum mielosupresia si cardiotoxicitatea (vezi Precautii). S-au raportat si alte reactii secundare, cum ar fi: cutanate - alopecie completa reversibila in cele mai multe din cazuri. in unele cazuri s-au raportat hiperpigmentarea patului unghial, reactii dermice in special la copii, precum si onicoliza rareori. Reaparitia unor reactii cutanate, initial produse de radioterapie, la administrarea de Doxorubicina; gastrointestinal - pot sa apara frecvent manifestari severe de greata si voma. Acestea pot fi atenuate prin terapie cu antiemetice. Mucozita (stomatita si esofagita) poate sa apara la 5-10 zile de la administrare.
Efectele pot fi severe, conducand la ulceratii, care pot deveni sediul unor infectii. Incidenta si severitatea mucozitei sunt dependente de doza si modul de administrare a Doxorubicinei (in 3 zile consecutive). Pot aparea ulceratia si necroza colonului, si in special a cecului, care conduc uneori la hemoragii si infectii severe, posibil fatale. Aceste manifestari au fost intalnite la pacientii cu leucemie acuta nonlimfocitara, tratati in cure de 3 zile cu doxorubicina combinata cu citarabina.
Ocazional, s-a constatat diaree si anorexie; vascular - fleboscleroza, in special la utilizarea pentru perfuzie a venelor mici sau a unei singure vene in mod repetat. Hiperemie faciala la injectarea prea rapida; local - celulita severa, veziculatie si necroza tisulara la injectarea paravenoasa. Uneori se semnaleaza prezenta unei zone hiperemice de-a lungul venei, proximal fata de locul injectarii (vezi Dozare si mod de administrare); hipersensibilitate - ocazional febra, urticarie. Uneori reactii anafilactice. S-a raportat un caz de hipersensibilitate incrucisata fata de lincomicina; alte reactii - rar conjunctivita si lacrimatie.
Mod de administrare
Doxorubicina nu este activa pe cale orala si nu trebuie administrata intramuscular sau intratecal. Medicamentul se administreaza numai in perfuzie intravenoasa sau, in cazul administrarii locale - regionale in infuzie intraarteriala lenta, sau in tratamentul topic intravezical printr-un cateter. La administrarea intravenoasa, se recomanda ca Doxorubicina sa se introduca pe tubul de perfuzie, care contine solutie de ser fiziologic, numai dupa ce exista certitudinea ca acul de perfuzie este corect introdus in vena. Aceasta tehnica reduce riscul extravazarii perivenoase si asigura buna spalare a medicamentului din vena dupa administrare. Doxorubicina nu trebuie asociata cu heparina, pentru ca se poate forma un precipitat. Doxorubicina se poate utiliza in combinatie cu alte citostatice, dar la administrare nu se asociaza in aceeasi seringa. La administrarea intravezicala, Doxorubicina trebuie dizolvata in solutia de diluare la temperatura camerei. Concentratia recomandata este de 2 mg/ml. Cea mai obisnuita schema de administrare este: 60-75 mg/m2 i.v. la interval de 21 zile. Dozele mai mici trebuie administrate la pacientii cu rezerve medular inadecvate datorita varstei inaintate, sau unei terapii prealabile, sau datorita infiltrarii neoplazice medulare.
O alta schema de tratament posibila este: 20 mg/m2 i.v. saptamanal, constatandu-se o scadere a aparitiei insuficientei cardiace congestive. O alta schema terapeutica ar fi: 30 mg/m2 i.v., 3 zile consecutive la fiecare 4 saptamani. Daca nivelul bilirubinei este crescut, doza de doxorubicina trebuie redusa dupa cum urmeaza: - bilirubina serica 1,2-3 mg/dl, 1/2 din doza normala - bilirubina serica > 3 mg/dl, 1/4 din doza normala.