VIDEX, comprimate masticabile

Prospect

Compozitie
Videx 100 mg: un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 100 mg.
Videx 150 mg: un comprimat masticabil/dispersabil contine didanozina 150 mg.
Comprimate albe, imprimate cu "100", respectiv "150" pe una dintre fete si cu "VIDEX" pe cealalta fata.
Lista excipientilor: carbonat de calciu, hidroxid de magneziu, aspartam, crospovidona, sorbitol, celuloza microcristalina, aroma de mandarina si portocala, stearat de magneziu.

Indicatii
Videx este indicat n combinatie cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu hiv.

Doze si mod de administrare
Medicamentul se administreaza pe cale orala. Deoarece absorbtia didanozidei este redusa in prezenta alimentelor, Videx trebuie administrat cu cel putin 30 minute inainte de masa. Videx poate fi administrat n 1 - 2 prize zilnic. Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid si pentru a evita degradarea didanozinei la un pH acid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate.
Adulti: doza zilnica recomandata este n functie de greutatea pacientului:

Greutatea pacientului	Administrare n doua prize pe zi*) (doza exprimata in mg)	Administrare n priza unica zilnica**) (doza exprimata n mg)
60 kg	200	400
< 60 kg	125	250

*) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 200 mg administrata de 2 ori pe zi trebuie administrata n cte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg de 2 ori pe zi, cu un interval de aproximativ 12 ore ntre prize).
**) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg in priza unica zilnica; doza de 250 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma unui comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg si unui comprimat masticabil/dispersabil de 150 mg in priza unica zilnica)
Copii: doza zilnica recomandata calculata n functie de suprafata corporala este de 240 mg/m2 si zi (180 mg/m2 zi n asociere cu zidovudina) n doua prize sau in priza unica.

	Suprafata corporala (m2)	Doza zilnica totala (mg pe zi)	Administrare n doua prize zi (mg)	Administrare n priza unica zilnica (mg)
240 mg/m2 pe zi	0,5	120	50 + 25	100 + 25
	1,0	240	100 + 25	100 + 150
	1,5	360	150 + 25	150 + 150 + 50
180 mg/m2 pe zi	0,5	90	25 + 25	50 + 50
	1,0	180	50 + 50	150 + 25
	1,5	270	100 + 50	150 + 100 + 25

Sugari cu vrsta sub 3 luni: nu exista suficienta experienta clinica pentru a recomanda o schema terapeutica la aceasta grupa de varsta.
Adulti: pacientii trebuie sa primeasca cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile la fiecare doza, pentru a putea ca acestea sa elibereze suficient antiacid care sa protejeze didanozina mpotriva degradarii. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate complet sau dispersate n cel putin 30 ml apa inainte de administrare. Pentru a dispersa corect comprimatele masticabile/dispersabile lichidul trebuie agitat pana se obtine o dispersie omogena si apoi trebuie imediat administrata intreaga cantitate. Daca este de dorit o aroma suplimenta a dispersiei, aceasta poate fi diluata cu 30 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat nainte de administrare.
Copii: la copii cu varsta mai mare de 1 an trebuie sa se administreze 2 comprimate masticabile/dispersabile per priza, iar la copii cu varsta mai mica de 1 an trebuie sa se administreze un comprimat masticabil/dispersabil per priza. Comprimatele masticabile/dispersabile trebuie mestecate sau dispersate in apa inainte de administrare, asa cum s-a precizat mai sus. Cand se administreaza un comprimat dispersabil per priza, volumul de apa pentru dispersie trebuie sa fie de 15 ml. Pentru aroma poate fi adaugat un volum de 15 ml suc de mere fara pulpa. Dispersia obtinuta se agita imediat nainte de administrare.
Ajustarea dozei:
Pancreatita: cresteri semnificative ale amilazemiei impun oprirea imediata a tratamentului si evaluarea atenta a posibilitatii existentei pancreatitei, chiar si in absenta manifestarilor clinice. Tehnicile de fractionare a amilazei pot diferentia amilaza de origine pancreatica de cea de origine salivara. Readministrarea se face numai dupa excluderea existentei pancreatitei sau dupa ce parametrii clinici si biologici au revenit la normal si numai daca se considera ca tratamentul este absolut necesar. Tratamentul trebuie renceput cu doze mici, care, daca este necesar, vor fi crescute lent.
Insuficienta renala: este recomandat urmatorul mod de ajustare a dozei:

Greutatea pacientului	60 kg (doza exprimata n mg*)		< 60 kg (doza exprimata n mg*)
Clearance-ul creatininei (ml/min)	Administrare in doua prize zilnice	Administrare in priza unica zilnica	Administrare in doua prize zilnice	Administrare in priza unica zilnica
60 30 59 10 29 < 10	200 100 **) **)	400 200 150 100	125 75 **) **)	250 150 100 75

*) Pentru a ne asigura ca pacientul primeste o cantitate suficienta de antiacid, fiecare doza trebuie administrata sub forma a cel putin 2 comprimate masticabile/dispersabile (de exemplu doza de 400 mg administrata in priza unica zilnica trebuie administrata sub forma a 2 comprimate masticabile/dispersabile de 150 mg si un comprimat masticabil/dispersabil de 100 mg n priza unica zilnica; doza de 200 mg administrata in doua prize zilnice trebuie administrata n cte 2 comprimate masticabile/dispersabile de 100 mg n doua prize zilnice, cu un interval de aproximativ 12 ore ntre prize).
**) Acesti pacienti trebuie sa primeasca numai o schema terapeutica in priza unica.
Doza trebuie administrata preferabil dupa dialize. Nu este necesara administrarea unei doze suplimentare de Videx dupa hemodializa.
Copii : deoarece excretia pe cale urinara este, de asemenea, o cale majora de eliminare a didanozinei la copii, clearance-ul didanozinei poate fi diminuat la copii cu insuficienta renala. Desi sunt date insuficiente pentru a recomanda o ajustare specifica a dozajului Videx la acest grup de pacienti, trebuie luata in considerare o reducere a dozei sau o crestere a intervalului dintre doze.
Neuropatie: multi pacienti care au prezentat simptome de neuropatie si la care manifestarile s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului, vor tolera doze reduse de Videx.
insuficienta hepatica: nu se poate recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica. Acesti pacienti trebuie supravegheti atent pentru evidentierea manifestarilor clinice de toxicitate ale didanozinei. Monitorizarea concentratiei plasmatice poate fi utila in identificarea concentratiilor toxice, dar datele actuale disponibile nu permit elaborarea de recomandari specifice privind concentratiile plasmatice tinta.

Actiune terapeutica
Proprietati farmacodinamice: grupa farmacoterapeutica: inhibitori nucleozidici si nucleotidici de reverstranscriptaza. Cod ATC: J05A F02. Didanozina (2, 3 dideoxinozina) este un inhibitor in vitro al replicarii HIV n celulele si liniile celulare umane de cultura. Dupa ce didanozina intra n celula, ea este transformata pe cale enzimatica n metabolitul sau activ, trifosfatul de dideoxiadenozina (ddATP). La replicarea acidului nucleic viral, incorporarea acestui 2, 3 dideoxinucleozid previne extinderea lantului, inhiband astfel replicarea virala. In plus, ddATP inhiba reverstranscriptaza HIV intrand n competitie cu dATP pentru legarea pe situsul activ al enzimei, prevenind sinteza ADN-ului proviral. Nu a fost stabilita relatia dintre sensibilitatea HIV la didanozina in vitro si raspunsul clinic la terapie. In plus, rezultatele sensibilitatii in vitro sunt foarte diferite si nu au fost determinate metodele de stabilire a raspunsului virusologic. Utilizand Videx sub forma de comprimate, efectul administrarii acestui medicament de doua ori pe zi, singur sau in asociere cu zidovudina, a fost evaluat in cateva studii clinice controlate, randomizate (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Aceste studii au confirmat reducerea, prin tratament cu Videx in monoterapie sau in asociere cu zidovudina, riscului de progresie a bolii sau de deces, comparativ cu monoterapia cu zidovudina, la persoanele infectate cu HIV, incluzand adultii simptomatici si asimptomatici cu numarul CD4 < 500 celule/mm3 si la copii la care s-a evidentiat imunosupresie. Demonstrarea initiala a beneficiilor clinice ale didanozinei a fost facuta prin studiul ACTG 175 cu comprimate tamponate Videx administrate de doua ori pe zi. Acest studiu a demonstrat ca un tratament de 8 saptamani cu zidovudina, comprimate Videx de doua ori pe zi sau cu comprimate Videx de doua ori pe zi plus zidovudina a scazut ARN al HIV plasmatic n medie cu 0,26, 0,65, respectiv 0,93 log10 multiplicari/ml. In ceea ce priveste terapia tripla, un studiu deschis randomizat (START II, n=205) a comparat asocierea Videx (200 mg) de doua ori pe zi cu stavudina si indinavir cu asocierea dintre zidovudina cu lamivudinasi indinavir. In cadrul studiului clinic randomizat deschis START II (n = 205): dupa 48 saptamani de tratament, rezultatul a fost n favoarea grupului tratat cu Videx. Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta in privinta echivalentei celor doua regimuri terapeutice. Deoarece didanozina prezinta un timp deinjumatatire intracelulara foarte lung (> 24 ore), permitand acumularea pe perioade lungi de timp a metabolitului ddATP activ farmacologic, administrarea dozei de Videx n priza unica zilnica a fost explorata prin studii clinice. Cateva studii clinice au fost efectuate cu Videx comprimate, administrate o data pe zi, incluznd urmatoarele. Studiul clinic randomizat deschis 147 a demonstrat ca, la majoritatea pacientilor naivi la antiretrovirale (care nu au mai fost tratati anterior) si asimptomatici (n = 123) cu stare stabilizata sub triterapie cu Videx de doua ori pe zi, trecerea la o triterapie similara cu Videx o data pe zi nu a afectat pe termen scurt (24 saptamani) eficacitatea antivirala existenta. Studiul clinic randomizat deschis 148 (n = 756) a comparat Videx administrat o data pe zi asociat cu stavudina si nelfinavir cu zidovudina asociata cu lamivudina si nelfinavir. Dupa 48 saptamani de tratament, rezultatele au fost in favoarea grupului care a primit zidovudina de doua ori pe zi, lamivudina si nelfinavir, comparativ cu grupul care a primit Videx o data pe zi, stavudina si nelfinavir, in ceea ce priveste proportia pacientilor cu incarcatura virala nedetectabila (proportia pacientilor cu < 400 multiplicari/ml ale ARN HIV a fost de 53% pentru grupul cu Videx si de 62 % pentru comparator). Totusi, nu se poate trage nici o concluzie exacta din acest studiu, datorita problemelor metodologice. Evidenta actuala arata ca rezistenta la didanozina este un eveniment rar si rezistenta generata este modesta. In vivo au fost selectate izolate rezistente la didanozina, care sunt asociate cu schimbari genotipice specifice in regiunea codonului reverstranscriptazei (codonul L74V (predominant), K65R, M184V si T69S/G/D/N). Izolatele clinice care au prezentat o sadere a sensibilitatii la didanozina au continut una sau mai multe mutatii asociate cu didanozina. Virusurile mutante continand substitutia L74V au aratat o reducere a starii de integritate a virusuluisi acesti mutanti revin repede la tipul salbatic in absenta didanozinei. Rezistentaincrucisata intre didanozina si inhibitorii de proteaza sau inhibitorii nenucleozidici ai reverstranscriptazei este necunoscuta. Rezistenta incrucisata intre didanozina si inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei a fost evidentiat in izolate continand mutatii multirezistente cum sunt Q151M si T69S-XX (substituirea unui aminoacid cu alti doi aminoacizi) si multiple mutatii asociate cu analogii nucleozidici (MAN).
Proprietati farmacocinetice
Adulti. Absorbtie: Didanozina este rapid degradata la un pH acid. De aceea comprimatele masticabile/dispersabile contin agenti tampon pentru a creste pH-ul gastric. Administrarea didanozinei cu alimente determina scaderea semnificativa (pana la aproximativ 50%) a biodisponibilitatii. Videx, comprimate masticabile/dispersabile trebuie administrat cu cel putin 30 minute inaintea unei mese. Un studiu la 10 pacienti HIV seropozitivi asimptomatici a demonstrat ca administrarea Videx, comprimate masticabile/dispersabile cu 30 minute-1 ora inainte de masa nu a determinat nici o schimbare semnificativa in biodisponibilitatea didanozinei comparativ cu administrarea jeune. Administrarea unui comprimat masticabil la 1-2 ore dupa o masa a fost asociata cu o scadere cu 55% a valorilor Cmax si ASC care a fost comparabila cu scaderea observata n cazul administrarii imediat dupa o masa. La 30 pacienti la care s-a administrat jeune didanozina 400 mg o data pe zi sub forma de comprimate tamponate Videx, dupa o singura doza, ASC a fost de 2516 847 ngore/ml (34%) (valoare medie DS deviatie standard [VC%]) si Cmax a fost de 1475 673 ng/ml (46%). Distributie: starea de echilibru volumul de distributie este n medie de 54 l, sugernd o oarecare asimilare a didanozinei de catre tesuturi. Concentratia didanozinei n lichidul cefalorahidian, la o ora dupa perfuzie, este in medie de 21% din concentratia plasmatica. Metabolizare: nu a fost evaluata metabolizarea didanozinei la om. Pe baza studiilor la animale, se presupuneinsa ca metabolizarea urmeaza aceleasi cai responsabile de eliminarea purinelor endogene. Excretie: timpul mediu deinjumatatire prin eliminare dupa administrarea intravenoasa a didanozinei este de aproximativ 1,4 ore. Clearance-ul renal reprezinta 50% din clearance-ul total al organismului (800 ml/min), indicand ca, pe langa filtrarea glomerulara, secretia tubulara activa este responsabila de excretia renala a didanozinei. Cantitatea de didanozina eliminata prin urina este de aproximativ 20% din doza dupa tratamentul pe cale orala. Nu s-au evidentiat acumulari ale didanozinei dupa administrarea dozelor orale timp de 4 saptamani. Insuficientarenala: dupa administrarea unei doze unice intravenoase sau orale nu s-au observat modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai didanozinei la pacientii hemofilici cu cresteri persistente, cronice ale valorilor enzimelor hepatice (n=5), care pot indica insuficienta hepatica, la pacientii hemofilici cu valori normale sau cu cresteri mai putin grave ale valorilor enzimelor hepatice (n=8) si la pacientii non-hemofilici cu valori normale ale enzimelor hepatice. Nu se poate trage nici o concluzie privind metabolizarea didanozinei, care poate fi afectata la pacientii cu insuficienta hepatica grava.
Copii. Absorbtie: Variabilitatea cantitatii de didanozina absorbita la copil este mai mare dect la adulti. Biodisponibilitatea absoluta a didanozinei administrate oral a fost de aproximativ 36% dupa prima doza si de 47% la starea de echilibru. Distributie: concentratia didanozinei n lichidul cefalorahidian a fost in medie de 46% din valoarea simultana a concentratiei plasmatice dupa administrarea intravenoasa a dozelor de 60 mg/m2 sau 90 mg/m2 sau dupa administrarea pe cale orala a unei doze echivalente de 120 mg/m2 sau 180 mg/m2. Concentratii masurabile de didanozina n lichidul cefalorahidian au fost detectabile timp de pana la 3,5 ore dupa administrarea dozei. Eliminare: valoarea medie a timpului deinjumatatirii prin eliminare dupa administrarea inravenoasa a didanozinei este de aproximativ 0,8 ore. Clearance-ul renal reprezinta aproximativ 59% din clearance-ul total al organismului (315 ml/min si m2), indicand ca ambele cai de eliminare - renala si non-renala - sunt implicate. Cantitatea de didanozina din urina este de aproximativ 17% din doza administrata pe cale orala. Nu exista dovezi privind acumularea didanozinei dupa administrarea pe cale orala pe o perioada medie de 26 zile.
Date preclinice de siguranta: doza minima letala n studiile de toxicitate acuta efectuate la soarece, sobolan si caine a fost de peste 2 000 mg/kg, echivalenta cu aproximativ de 300 de ori doza maxima recomandata la om. Studii de toxicitate dupa administrari repetate: studiile de toxicitate orala dupa administrari repetate au evidentiat toxicitate musculo-scheletica limitanta a dozei la rozatoare (nuinsa si la caini) dupa administrare pe termen lung (peste 90 zile) de didanozina in doze de 1,2-12 ori mai mari decat doza recomandata la om. In plus, in studiile cu administrari repetate, s-au observat leucopenie la caine si sobolan, tulburari gastro-intestinale (scaun moale, diaree) la caine, la doze de aproximativ 5-14 ori mai mari decat doza maxima la om. Studii de carcinogenitate: in studiile de carcinogenitate, s-au observat modificari non-neoplazice, inclusiv miopatie musculo-scheletica, alterari hepatice si agravarea cardiomiopatiei spontane legate de varsta. Au fost efectuate studii de carcinogenitate pe toata durata vietii, la soarece si sobolan, cu administrarea didanozinei n hrana, timp de 22, respectiv 24 luni. Nu s-au observat neoplasme legate de medicament la grupurile de soareci tratate cu didanozina pe perioada de administrare sau la sfarsitul acesteia. La sobolani s-au observat incidente semnificativ crescute statistic ale tumorilor celulare granuloase la femele care au primit doza maxima, fibrosarcoamelor subcutanate si sarcoamelor histiocitare la masculii care au primit doza maxima si hemangioamelor la masculii care au primit doza maxima si intermediara de didanozina. Relatia cu medicamentul si importanta clinica a acestor date statistice nu au fost clare. Studii de genotoxicitate: rezultatele studiilor de genotoxicitate sugereaza ca didanozina nu este mutagena la doze semnificative biologic si farmacologic. In vitro, la concentratii semnificativ crescute, efectele genotoxice ale didanozinei sunt similare ca amploare cu cele constatate la nucleozidele ADN-ului natural. Studii privind efectele asupra reproducerii: la sobolan, didanozina nu a afectat capacitatea de reproducere a masculilor si femelelor ca urmare a tratamentului efectuat inainte si in perioadele de imperechere, gestatie si alaptare, la doze de didanozina de pana la 1 000 mg/kg si zi. Intr-un studiu privind efectele asupra reproducerii efectuat n perioadele peri- si postnatala la sobolan, didanozina nu a provocat efecte toxice.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la didanozina sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

Masuri de precautie
Pancreatita: este cunoscuta drept o complicatie severa a pacientilor infectati cu HIV. De asemenea, ea a fost asociata i cu terapia cu didanozina si s-a dovedit letala in unele cazuri. Didanozina trebuie utilizata cu foarte multa prudenta la pacientii cu antecedente de pancreatita. S-a stabilit existenta unei relatii de proportionalitate intre riscul de pancreatita si doza zilnica de didanozina. Ori de cte ori starea clinica o impune, administrarea didanozinei trebuie oprita pana la excluderea prin teste de laborator si tehnici imagistice a diagnosticului de pancreatita sugerat clinic. In mod similar, cnd se impune tratamentul cu alte medicamente cunoscute ca avnd risc de toxicitate pancreatica (de exemplu pentamidina), administrarea didanozinei trebuie oprita, daca este posibil. Daca terapia concomitenta nu poate fi evitata, pacientul trebuie monitorizat cu atentie. Intreruperea administrsrii trebuie avuta in vedere in cazul unor cresteri semnificative ale markerilor biochimici de pancreatita, chiar si in absenta manifestarilor clinice. Cresteri semnificative ale trigliceridelor sunt o cauza cunoscuta a pancreatitei si justifica o monitorizare atenta.
Neuropatie periferica: pacientii tratati cu didanozina pot dezvolta neuropatie periferica toxica, de obicei caracterizata prin amorteli distale simetrice, furnicaturi si dureri la nivelul picioarelor si, mai putin frecvent, la nivelul minilor. Ori de cte ori stareaclinica o impune, terapia cu didanozina trebuie ntrerupta pana ladisparitia simptomelor.Multi pacienti tolereaza o doza redusa dupa disparitia simptomelor.
Modificari ale nervului optic sau retinei: la copiii tratati cu didanozina s-au constatat rareori modificari ale nervului optic sau retinei, in special n cazul administrarii unor doze mai mari dect cele recomandate. La adulti s-au raportat cazuri de depigmentare a retinei. Este necesar examen oftalmologic (fund de ochi), (din 6 n 6 luni), in special la copii sau la aparitia unor modificari de vedere.
Acidoza lactica: aparitia acidozei lactice asociata in mod obisnuit cu steatoza hepatica si hepatomegalie, a fost raportata in cazul utilizarii analogilor nucleozidici. Simptomele de debut (hiperlactacidemia simptomatica) includ simptome digestive benigne (greata, varsaturi si dureri abdominale), stare generala nespecifia de rau, scaderea apetitului, scadere in greutate, simptome respiratorii (respiratie rapida si/sau ampla) sau neurologice (incluznd slabiciune musculara). Acidoza lactica are o rata inalta a mortalitatii si poate fi asociata cu pancreatita, insuficienta hepatica sau renala. In general, acidoza lactica a aparut dupa cateva sau mai multe luni de tratament. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie intrerupt la aparitia hiperlactacidemiei simptomatice sau a acidozei lactice/metabolice, a unei hepatomegalii progresive sau a unor cresteri rapide ale valorilor transaminazelor. Trebuie sa se acorde atentie la administrarea analogilor nucleozidici n cazul pacientilor (in special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatita sau alti factori de risc cunoscuti pentru bolile hepatice si steatoza hepatica (incluznd unele medicamente si etanol). Pacientii co-infectati cu hepatit C i tratai cu alfa interferon i ribavirin pot constitui o grup special de risc. Pacienii cu risc crescut trebuie s fie monitorizai cu atenie (vezi, de asemenea, pct 4.6 Sarcina i alptarea).
Insuficien renal: timpul de njumtire plasmatic al didanozinei dup administrare oral a crescut de la o medie de 1,4 ore, la pacienii cu funcie renal normal, la 4,1 ore la subiecii cu insuficien renal sever, care necesitau dializ. Didanozina nu a fost detectat n lichidul de dializ peritoneal dup o doz oral; recuperarea n hemodializat s-a situat n intervalul 0,6-7,4% din doz dup o perioad de dializ de peste 3-4 ore. Pacienii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min pot fi mai expui riscului de toxicitate produs de didanozin ca urmare a scderii clearance-ului medicamentului. Se recomand reducerea dozei la aceti pacieni. n plus, coninutul de magneziu al fiecrui comprimat masticabil Videx este de 8,6 mEq, ceea ce reprezint o cantitate excesiv de magneziu la pacienii cu insuficien renal semnificativ.
Afeciuni hepatice: rareori, la pacienii tratai cu didanozin, a aprut insuficien hepatic de etiologie necunoscut. Trebuie monitorizate enzimelor hepatice, iar administrarea didanozinei va fi ntrerupt dac enzimele hepatice depesc de peste 5 ori limita superioar a valorilor normale. Reluarea tratamentului trebuie avut n vedere numai dac beneficiile poteniale sunt evident mai mari dect riscurile poteniale. Nu s-au stabilit sigurana i eficacitatea Videx la pacienii cu tulburri hepatice pre-existente semnificative. Pacienii cu hepatit cronic de tip B sau C tratai cu terapie antiretroviral combinat prezint risc crescut de evenimente adverse hepatice potenial letale. n caz de terapie antiretroviral combinat pentru hepatit de tip B sau C, v rugm s consultai, de asemenea, informaiile din RCP-ul acestor medicamente. Pacienii cu disfuncii hepatice pre-existente incluznd hepatit cronic activat prezint o frecven crescut a tulburrilor funciei hepatice n timpul terapiei antiretrovirale combinate i trebuie monitorizai adecvat. n cazul n care la aceti pacieni exist dovezi ale agravrii afeciunii hepatice trebuie avut n vedere ntreruperea tratamentului.
Sindromul reactivrii immune: la pacienii infectai cu HIV cu deficiene imune grave n momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), se poate produce o reacie inflamatoare pn la asimptomatic sau pot s apar germeni patogeni oportuniti reziduali determinnd condiii clinice severe sau agravarea simptomatologiei. Specific, asemenea reacii au fost observate n decursul primelor sptmni sau luni dup iniierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infeciile micobacteriene focale i/sau generalizate i pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice manifestri de inflamaie trebuie evaluate i, dac este necesar, se va institui tratament.
Lipodistrofie i anomalii metabolice: terapia antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea esutului adipos (lipodistrofie) la pacienii cu HIV. n prezent, consecinele pe termen lung ale acestor evenimente sunt necunoscute. Cunotinele n privina mecanismului sunt incomplete. S-a suspectat o legtur ntre lipomatoza visceral i IP (inhibitorii proteazei virale) i ntre lipoatrofie i INRT (inhibitorii nucleozidici i nucleotidici ai reverstranscriptazei). Un risc nalt de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vrsta naintat i cu factori legai de medicament cum sunt durata mai mare a tratamentului antiretroviral i tulburrile metabolice asociate. Examenul clinic trebuie s includ examinarea semnelor fizice ale redistribuirii lipidelor. Trebuie luat n considerare msurarea lipidemiei i a glicemiei jeune. Modificrile lipidelor trebuie tratate adecvat.
Sugari cu vrst mai mic de 3 luni: nu exist suficient experien clinic pentru a recomanda o schem terapeutic la aceast grup de vrst.
Disfuncii mitocondriale: in vitro i in vivo, analogii nucleozidici i nucleotidici au demonstrat c determin afectri mitocondriale de grade variabile. S-au raportat disfuncii mitocondriale la sugarii HIV-negativi expui n uter i/sau post-natal la analogi nucleozidici. Principalele evenimente adverse raportate sunt tulburri hematologice (anemie, netropenie) i tulburri metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente sunt tranzitorii. S-au raportat unele tulburri neurologice cu debut ntrziat (hipertonie, convulsii, comportament anormal). n prezent nu se cunoate dac tulburrile neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil expus intrauterin la analogi nucleozidici sau nucleotidici, chiar i cei HIV-negativi, trebuie urmrii clinic i prin efectuarea de analize de laborator i, n caz de semne i simptome relevante, trebuie investigai complet pentru depistarea posibilelor disfuncii mitocondriale. Aceste rezultate nu afecteaz recomandrile naionale curente privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile nsrcinate pentru prevenirea transmiterii verticale a hiv.
Infecii oportuniste: Pacienii tratai cu didanozin sau alte medicamente antiretrovirale pot dezvolta infecii oportuniste sau alte complicaii ale infeciei hiv sau ale terapiei. De aceea, ei trebuie strict monitorizai de medici cu experien n tratarea bolilor asociate cu HIV.
Interaciuni cu alte produse medicamentoase: administrarea didanozidei mpreun cu dizoproxil fumarat de tenofovir determin o cretere a expunerii sistemice la didanozin. Pacienii care primesc didanozin mpreun cu dizoproxil fumarat de tenofovir trebuie s fie monitorizai cu atenie pentru evenimentele adverse determinate de didanozin Pacieni cu fenilcetonurie: Videx, comprimate masticabile/dispersabile conine 36,5 mg fenilalanin (coninut n aspartam). De aceea, utilizarea Videx n fenilcetonurie trebuie luat n considerare numai dac tratamentul cu Videx este absolut necesar.
Sorbitol: Videx, comprimate masticabile/dispersabile conine sorbitol (316 mg i 300 mg pentru comprimatele masticabile/dispersabile de 100 mg, respectiv de 150 mg). De aceea, utilizarea Videx la pacieni cu intoleran la fructoz trebuie luat n considerare numai dac tratamentul cu Videx este absolut necesar.
Interaciuni cu alte produse medicamentoase, alte interaciuni
Au fost efectuate studii specifice privind interaciunile cu zidovudin, stavudin, ranitidin, loperamid, metoclopramid, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapson i rifabutin, fr a se evidenia interaciuni. Pe baza rezultatelor unui studiu cu ketoconazol, este recomandat ca medicamentele care pot fi afectate de aciditatea gastric (de exemplu azolii orali cum sunt ketoconazol i itraconazol) s fie administrate cu cel puin 2 ore nainte de doza de didanozin.
Administrarea didanozinei cu 2 ore nainte de, sau concomitent cu ganciclovir, a fost asociat cu o cretere medie cu 111% a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) a didanozinei la starea de echilibru. O scdere minor (cu 21%) a ASC a ganciclovirului la starea de echilibru a fost observat cnd didanozina a fost administrat cu 2 ore nainte de ganciclovir, nu ns i cnd medicamentele au fost administrate simultan. Nu au fost observate modificri ale clearance-ului renal pentru nici unul dintre aceste medicamente. Nu se cunoate dac aceste modificri sunt asociate cu alterri ale siguranei didanozinei sau ale eficacitii ganciclovirului. Nu exist dovezi c Videx ar potena efectele mielosupresive ale ganciclovirului sau zidovudinei. Administrarea concomitent a didanozinei cu medicamente cunoscute c pot produce neuropatie periferic sau pancreatit poate crete riscul acestor efecte toxice. Pacienii care primesc aceste medicamente trebuie monitorizai atent. Studiile in vitro au artat c ribavirina poate crete concentraia intracelular de trifosfat a didanozinei i crete potenial riscul reaciilor adverse; de aceea, n lipsa unor date clinice disponibile, trebuie luate msuri de precauii n cazul necesitii asocierii acestor medicamente. Similar altor medicamente care conin compui antiacizi cu magneziu i/sau aluminiu, Videx, comprimate masticabile sau dispersabile nu trebuie administrat cu nici un medicament care conine tetraciclin. De asemenea, concentraia plasmatic a unor chinolone (de exemplu ciprofloxacin) scade n cazul administrrii cu antiacide coninute sau administrate cu Videx. Este recomandat ca aceste medicamente care pot interaciona cu antiacide nu trebuie administrate n decurs de 2 ore de la administrarea Videx, comprimate masticabile/dispersabile. Cnd didanozina sub form de capsule gastro-rezistente a fost administrat cu 2 ore nainte de, sau concomitent cu dizopropil fumarat de tenofovir, ASC pentru didanozin a prezentat o cretere medie de 48%, respectiv de 60%. Creterea medie a ASC pentru didanozin a fost de 44% cnd comprimatele cu substana tampon au fost administrate cu o or nainte de tenofovir. n ambele cazuri, parametrii farmacocinetici ai tenofovir administrat cu o mas uoar au fost neschimbai. Atunci cnd acestea se asociaz, nu se poate face nici o recomandare cu privire la o modificare specific a dozajului. Xantinoxidaza este o enzim implicat n metabolismul didanozinei. inhibitorii xantinoxidazei, cum este alopurinolul, pot crete expunerea la didanozin cnd sunt administrate mpreun i astfel pot s creasc potenialul reaciilor adverse asociate didanozinei. Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru reaciile adverse legate de administrarea didanozinei. Administrarea Videx, comprimate masticabile sau dispersabile mpreun cu alimente modific farmacocinetica didanozinei.
sarcina i alptarea
Sarcin: nu exist studii controlate, adecvate la femeile nsrcinate i nu se cunoate dac didanozina afecteaz ftul sau capacitatea de reproducere dac este administrat n timpul sarcinii. acidoza latic, uneori letal, a fost raportat la gravide care au primit o combinaie de didanozin i stavudin asociat sau nu cu alte tratamente antiretrovirale. De aceea, utilizarea didanozinei n timpul sarcinii se va face numai dac este absolut necesar i numai dac beneficiul potenial este mai mare dect riscul posibil. Studiile de teratogenitate la obolan i oarece nu au evideniat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau efecte teratogene. Un studiu la obolan a evideniat faptul c didanozina i metaboliii acesteia traverseaz bariera feto-placentar.
Alptare: nu se cunoate dac didanozina este excretat n laptele matern. Se recomand ntreruperea alptrii n timpul tratamentului cu didanozin datorit unor posibile reacii adverse severe care pot s apar la sugar. La doze de 1000 mg/kg i zi la obolan, didanozina a fost slab toxic la femele i pui n perioada de mijloc i de final a alptrii (a redus cantitatea de hran i creterea n greutate), dar dezvoltarea fizic a puilor respectivi nu a fost afectat. Un studiu ulterior a demonstrat c dup administrarea oral didanozina i/sau metaboliii acesteia au fost excretai n laptele femelelor de obolan care alptau.
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Videx nu influeneaz capacitatea de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.

Reacii adverse
Aduli : majoritatea evenimentelor adverse severe observate au reflectat, n general, cursul clinic cunoscut al infeciei cu HIV. n datele colectate precoce implicnd regimuri de monoterapie, nu a fost observat nici o diferen n privina siguranei, comparativ cu regimurile terapeutice triple. n studiile comparative ntre administrarea n priz unic i administrarea n dou prize zilnice a Videx, comprimate masticabile sau dispersabile, nu s-au evideniat diferene n privina incidenei pancreatitei i neuropatiei periferice. Pancreatita, care poate fi letal n unele cazuri, a fost raportat la mai puin de 1% din pacienii care au primit Videx, comprimate masticabile sau dispersabile. Pacienii cu boal HIV avansat sau cu istoric de pancreatit, pot avea un risc crescut de apariie a pancreatitelor. Simptomele de neuropatie periferic (8%) au fost asociate cu Videx. La pacienii infectai cu HIV cu deficiene imune grave n momentul iniierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate s apar o reacie inflamatoare pn la asimptomatic sau infecii oportuniste reziduale.
Lipodistrofie i anomalii metabolice: terapia antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea esutului adipos (lipodistrofie) la pacienii cu HIV, incluznd diminuarea periferic i facial a esutului adipos subcutanat, creterea sa intraabdominal i la nivelul viscerelor, hipertrofia snilor i acumularea dorsocervical a esutului adipos (ceaf de bivol). Terapia antiretroviral combinat a fost asociat cu anomalii metabolice cum sunt hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezisten la insulin, hiperglicemie i hiperlactacidemie. ntr-un studiu clinic deschis (studiul 148), incluznd 482 pacieni tratai cu Videx, comprimate masticabile sau dispersabile, stavudin i nelfinavir i ntr-un studiu clinic (studiul 152) evalund Videx, comprimate masticabile sau dispersabile ca parte a unui regim terapeutic triplu la 255 pacieni aduli naivi (netratai anterior cu didanozin) infectai cu HIV, pe baza raportrii investigatorilor, au fost semnalate urmtoarele reacii adverse (moderate pn la severe), care au avut o frecven 2% i care au fost considerate posibil asociate cu regimul terapeutic al studiului.
Tulburri ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice (incluznd neuropatie), cefalee
Tulburri gastro-intestinale: foarte frecvente: diaree; frecvente: grea, vrsturi, dureri abdominale
Modificri la nivelul pielii i esutului subcutanat: frecvente: erupii cutanate
Tulburri generale: frecvente: fatigabilitate.
Modificri ale testelor de laborator : modificrile testelor de laborator (grad 3-4) raportate n studiile 148 (comprimate) i 152 (capsule gastro-rezistente) incluznd creterea lipazei n 7%, respectiv 5% din cazuri, creterea alt n 3%, respectiv 6% din cazuri, creterea ast n 3%, respectiv 5% din cazuri, creterea acidului uric n 2% din cazuri n amndou studiile i creterea bilirubinei n 1%, respectiv <1% din pacieni. neutropenia (grad 3-4) a fost raportat la 2% din pacieni n ambele studii 148 i 152, anemia n <1% i 1% n studiile 148, respectiv 152, iar trombocitopenia n 1%, respectiv n <1% din pacieni.
Copii : datele de siguran pentru copii au fost, n general, similare celor pentru aduli. O hematotoxicitate mai mare s-a raportat la asocierea cu zidovudin, comparativ cu monoterapia cu didanozin. Modificri ale retinei i nervului optic s-au raportat la un numr mic de copii, de obicei la doze mai mari dect cele recomandate. Se recomand examen de fund de ochi, din 6 n 6 luni sau la apariia unor modificri de vedere, la copii aflai sub tratament cu didanozin.
n cazul utilizrii analogilor nucleozidici, au fost raportate cazuri de acidoz lactic, uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie sever i steatoz hepatic .
Urmtoarele evenimente (rare sau foarte rare) au fost identificate dup Autorizarea de punere pe pia a Videx:
Tulburri generale i care depind de calea de administrare: astenie, frison, febr, durere
Tulburri gastro-intestinale: meteorism abdominal, mrirea glandei parotide, gur uscat
Metabolism i tulburri de nutriie: acidoz lactic, anorexie, diabet zaharat, hipoglicemie, hiperglicemie.
Piele i modificri ale esutului subcutanat: alopecie
Tulburri hepato-biliare: steatoz hepatic, hepatit, insuficien hepatic
Infecii i infestri: sialoadenit
Snge i tulburri ale sistemului limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie
Tulburri ale sistemului imunitar: reacii anafilactice
Tulburri oculare: uscciune ocular, depigmentare retinian, nevrit optic
Tulburri la nivelul sistemului muscular, conjunctiv i osos: mialgii (cu sau fr creterea creatinfosfokinazei), rabdomioliz incluznd insuficien renal acut i hemodializ, artralgii, miopatie.
Tulburri ale constantelor biochimice: creterea/valori anormale ale amilazemiei, fosfatazei alkaline, creatinfosfokinazei.
Supradozaj
Nu se cunoate antidotul pentru supradozajul cu didanozin. Experiena din studii preliminare n care didanozina a fost administrat n doze de zece ori mai mari dect cele recomandate, arat c anticipatele complicaii ale supradozajului pot include pancreatite, neuropatii periferice, hiperuricemie i disfuncie hepatic. Didanozina nu este dializabil prin dializ peritoneal, dei exist un oarecare clearance prin hemodializ (indepartarea fracional a didanozinei n timpul unei sedinte medii de hemodializ de 3-4 ore a fost de aproximativ 20-35% din doza prezent n organism la nceputul dializei).