Indicatii
Tratamentul si profilaxia bolii tromboembolice.
Doze si mod de administrare
Sensibilitatea la anticoagulante variaza de la un pacient la altul si poate varia in cursul tratamentului. De aceea este necesara efectuarea regulata a testelor de coagulare si adaptarea dozelor in functie de rezultate. In lipsa acestei posibilitati, se evita utilizarea Sintrom. Doza zilnica trebuie prescrisa ca doza unica si administrata la aceeasi ora a zilei.
Sintrom-ul este sub forma de tablete de 4 mg (marcate).
Doza initiala: daca timpul de tromboplastina inaintea tratamentului este in limite normale, doza recomandata este in prima zi 8-12 mg. In a doua zi 4-8 mg. Daca timpul de tromboplastina este initial anormal, tratamentul trebuie inceput cu precautie.
Terapia de intretinere si testele de coagulare:
Datorita diferentelor individuale marcate, doza de intretinere trebuie stabilita pe baza rezultatelor testelor de laborator (timpii de coagulare). Ajustarea corecta a dozei de intretinere se realizeaza prin monitorizarea valorilor timpului Quick (sau valorilor INR) la intervale regulate (ex.: o data pe luna), pentru a evita eventualele variatii peste limitele terapeutice. In functie de valorile timpului Quick sau INR, precum si de pacient si natura afectiunii, doza de intretinere se situeaza intre 1-8 mg pe zi. Ca test de rutina, masurarea timpului de tromboplastina ofera rezultate bune. Atat inaintea inceperii tratamentului, cat si pana la stabilizarea valorilor coagularii in limite optime, acest test trebuie realizat zilnic in spital, ulterior intervalul intre teste putand fi prelungit. Se recomanda ca recoltarea probelor de sange sa se efectueze la aceeasi ora din zi. Pentru standardizare, a fost introdusa INR care, cu ajutorul tromboplastinei calibrate, permite realizarea unor comparatii generale. INR (International Normalised Ratio) reprezinta raportul dintre timpul de tromboplastina al plasmei testate si timpul de tromboplastina normal, raport ridicat la puterea valorii specificate in International Sensitivity Index, determinat pentru valorile de referinta ale tromboplastinei (procedura oms). Cu cat timpul Quick scade, valoarea timpului de tromboplastina creste si, implicit, INR creste. In functie de tabloul clinic, nivelul terapeutic ce trebuie atins este cuprins, in general, intre valorile INR 2-4,5. Intre aceste limite nu apar nici recurente ale trombozei, nici complicatii severe hemoragice. Dupa intreruperea Sintrom, nu exista pericolul de hipercoagulabilitate reactiva si, deci, necesitatea reducerii treptate a dozei pana la intrerupere. In cazuri foarte rare (la pacientii cu risc crecut - dupa infarct miocardic) poate aparea hipercoagulabilitate reactiva. La acesti pacienti, intreruperea tratamentului cu Sintrom trebuie realizata gradat.
Actiune terapeutica
Anticoagulant oral.
Farmacodinamica:
Derivatele cumarinice sunt antagonisti ai vitaminei k. Ele inhiba gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminala a factorilor de coagulare II, VII, IX, X si proteinei C. Gama-carboxilarea are o influenta semnificativa asupra interactiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stand la baza procesului de coagulare sanguina. Nu se cunoaste precis mecanismul prin care derivatii cumarinici impiedica actiunea vitaminei K in gama-carboxilarea moleculelor de acid glutamic din componenta acestor factori de coagulare. In functie de marimea dozei initiale, acenocumarolul determina alungirea timpului de tromboplastina cu aproximativ 36-72 ore. La intreruperea medicatiei, timpul de tromboplastina revine, de obicei, la normal in cateva zile.
Farmacocinetica:
Acenocumarolul se absoarbe rapid dupa administrarea pe cale orala, cel putin 60% din doza devenind biodisponibila sistemic. Concentratia plasmatica maxima, de 0,3 + 0,05 g/ml, este atinsa in 1-3 ore dupa administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentratia plasmatica maxima si curba concentratiei sunt proportionale cu marimea unei doze de peste 8-16 mg. Intrucat concentratia plasmatica variaza individual foarte mult, nu se poate stabili o corelatie intre concentratia plasmatica a acenocumarolului si nivelul aparent al protrombinei. La aceeasi doza zilnica, la pacientii de peste 70 de ani, concentratia plasmatica este superioara celei inregistrate la persoane tinere. Cantitatea de acenocumarol administrata se regaseste in plasma in proportie de 98,7% legata de proteine (in special, albumina). Volumul aparent de distributie este de 0,16-0,18 l/kg pentru enantiomerul R(+) si de 0,22-0,34 l/kg pentru enantiomerul S(-). Acenocumarolul se elimina prin laptele matern in cantitati foarte mici, practic nedetectabile prin metode analitice curente. De asemenea, el traverseaza bariera placentara. Acenocumarolul se metabolizeaza in cea mai mare parte prin oxidare, cu producerea a 2 metaboliti hidroxilati si cel putin a unui metabolit neidentificat, puternic polarizat. reducerea gruparii keto duce la formarea a doi metaboliti alcoolici. Prin reducerea gruparii nitro ia nastere un metabolit amino. Toti acesti produsi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la om. Timpul de injumatatire a acenocumarolului este de 8-11 ore. Numai 0,12-0,18% din doza este excretata nemodificata prin urina. Excretia cumulativa de metaboliti si substanta activa nemodificata in decursul unei saptamani este echivalenta unei proportii de 60% din doza eliminata urinar si de 29% din doza eliminata prin fecale.
Compozitie
Substanta activa: 3-(-(4-nitrofenil)-acetil-etil)-4-hidroxicumarina(= acenocumarol) ca mixtura racemica. Acenocumarolul este un derivat 4-hidroxicumarinic.
Contraindicatii
Alergie cunoscuta la acenocumarol sau alti derivati cumarinici inruditi, sarcina, lipsa de cooperare a pacinetului (pacienti senili, nesupravegheati, alcoolici, cu tulburari psihice). De asemenea, se contraindica in toate starile patologice in care riscul hemoragic este mai mare decat beneficiul probabil (diateze hemoragice, discrazii sanguine, imediat inaintea sau ulterior interventiilor chirurgicale la nivelul SNC, oculare sau traumatizante). Ulcere peptice sau hemoragii ale tractului gastrointestinal, urogenital, aparatului respirator, precum si hemoragii cerebrale, pericardite uscate si lichidiene, endocardite bacteriene subacute. Hipertensiune severa, leziuni parenchimatoase severe hepatice si renale. Activitate fibrinolitica crescuta (de ex. dupa interventii chirurgicale la nivel pulmonar, uterin, prostatic).
Masuri de precautie
In starile sau bolile in care Sintrom-ul se leaga in proportie redusa de proteinele plasmatice, deci are o activitate mai mare: tireotoxicoza, tumori, boli renale, infectii, inflamatii.
La pacientii cu disfunctii hepatice se impune o atentie deosebita, intrucat sinteza factorilor de coagulare poate fi alterata.
Bolile ce afecteaza absorbtia gastrointestinala pot modifica efectul anticoagulant al Sintrom-ului.
In cazul insuficientei cardiace severe, este necesara formularea unei scheme, deoarece activarea sau gamma-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusa in prezenta congestiei hepatice. Dupa compensarea disfunctiei, doza poate fi crescuta. La varstnici, medicatia anticoagulanta trebuie administrata cu atentie. Intrucat metabolizarea acenocumarolului se face predominant la nivel hepatic, alterarea functiei renale poate sa nu influenteze eliminarea acestuia. Se impun, totusi, precautii din cauza posibilitatii unei disfunctii plachetare asociate. In timpul tratamentului anticoagulant, injectiile intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care se contraindica. Acest risc se reduce mult in cazul injectiilor i.v. sau s.c. Scurtarea timpului de protrombina impusa de interventii diagnostice sau terapeutice (angiografie, punctie lombara, interventii chirurgicale minore, extractii dentare) trebuie realizata cu mare atentie.
A nu se lasa la indemana copiilor!
Sarcina si alaptare:
Deoarece utilizarea Sintrom-ului ca si a altor derivati cumarinici se poate asocia cu malformatii congenitale ale embrionului, medicamentul nu trebuie administrat in sarcina. La femeile in perioada de fertilitate, se impun masuri contraceptive in perioada tratamentului. La mamele sub tratament cu Sintrom, substanta activa se elimina prin lapte, dar in cantitati mici, fara efecte adverse asupra sugarului. Preventiv, se recomanda insa administrarea profilactica la sugar a unui miligram de vitamina K1 pe saptamana.
Efecte asupra abilitatii de a conduce autovehicule sau de a supraveghea masini:
Sintrom nu are influente asupra capacitatii de a conduce autovehicule. Pacientii nespitalizati trebuie, totusi, sfatuiti sa poarte asupra lor o adeverinta care certifica tratamentul cu anticoagulante, in eventualitatea unui accident.
Interactiuni:
Dintre numeroasele interactiuni ale cumarinicelor, doar cele cu relevanta clinica vor fi mentionate aici.
Mecanismele implicate in aceste interactiuni sunt: tulburarile de absorbtie, inhibitia sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare si scaderea cantitatii de vitamina K necesara gama-carboxilarii factorilor de coagulare. Desi numai un numar limitat de interactiuni are semnificatie, orice tratament poate avea riscul unei interactiuni. De aceea este necesara supravegherea atenta, regulata (de 2 ori pe saptamana) a testelor de coagulare in cazul prescrierii oricarui tratament in combinatie cu Sintrom-ul sau la intreruperea unui medicament administrat concomitent.
Efectul anticoagulant poate fi potentat de tratamentul concomitent cu: allopurinol, steroizi anabolizanti, androgeni, antiaritmice (amiodarona, chinidina), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloramfenicol), acid clofibric si derivatii sai, disulfiram, acid etacrinic, glucagon, antagonisti ai receptorilor H2, derivati imidazolici (metronidazol si chiar miconazol administrat local), sulfamide cu durata lunga de actiune (inclusiv cotrimoxazol), antidiabetice orale, hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina), sulfinpirazona
In timpul tratamentului cu medicamente ce afecteaza hemostaza, efectul anticoagulant poate fi potentat, crescandu-se astfel riscul aparitiei hemoragiei gastrointestinale: heparina, inhibitorii agregarii plachetare (acid salicilic si derivati - acid acetilsalicilic, acid paraaminosalicilic, diflunisal), fenilbutazona sau alti derivati pirazolonici (sulfinpirazona). Nu se recomanda utilizarea Sintrom in asociatie cu aceste substante. Utilizarea Sintrom cu alte antiinflamatoare nesteroidiene impune repetarea mai frecventa a testelor de coagulare.
Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitenta a barbituricelor, aminoglutetimidului, carbamazepinei, colestiraminei, griseofulvinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice. In timpul tratamentului concomitent cu derivatii de hidantoina, concentratia serica a acesteia creste. Colestiramina scade absorbtia intestinala, mai ales prin intreruperea circuitului entero-hepatic, de aceea, poate fi recomandata ca tratamentul supradozarii cu un derivat cumarinic. In timpul tratamentului concomitent cu derivati de sulfoniluree, se poate potenta efectul hipoglicemiant al acestora.
Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interactiune nu pot fi prevazute, pacientii tratati cu Sintrom, in special cei cu disfunctii hepatice, nu trebuie sa consume alcool.
Supradozare:
Chiar daca doza administrata, care poate fi mare, nu este, de obicei, periculoasa, utilizarea indelungata zilnica a unor doze mai mari decat cele terapeutice duce la aparitia manifestarilor clinice de supradozare. Semnele si simptomele depind de sensibilitatea individuala la anticoagulantele orale si severitatea supradozarii (depinzand de marimea dozei si de durata administrarii). Frecvent hemoragii cu variate localizari, care se instaleaza la 1-5 zile de la administrare.
Hemoragiile pot aparea sub forma de: epistaxis, hematemeza, hemoptizie, hemoragii gastrointestinale, vaginale, hematurie (cu colica renala), hemoragii cutanate, articulare, menoragii. Hipotensiunea, tahicardia, afectiunile circulatorii periferice prin pierdere sanguina, precum si greata, varsaturile, diareea, durerile colicative abdominale reprezinta semne de intoxicatie.
Testele de laborator releva valori foarte scazute ale timpului Quick (sau valori crecute ale INR), prelungirea marcata a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastina si perturbarea gama-carboxilarii factorilor II, VII, IX, X.
Antidotul: fitomenadiona (vitamina K1) contracareaza in aproximativ 3-5 ore efectul inhibitor al Sintrom-ului asupra gama-carboxilarii hepatice a factorilor de coagulare vitamin-K-dependenti.
Tratamentul: daca in momentul administrarii unei supradoze timpul de tromboplastina este normal, medicamentul poate fi eliminat partial prin provocarea varsaturilor, lavaj gastric sau administrarea de carbune activ sau a unui laxativ cu actiune rapida. Colestiramina poate accentua eliminarea Sintrom-ului.
In cazul hemoragiilor nesemnificative clinic (de ex., epistaxis scurt, mic, hematoame izolate, mici), reducerea temporara a dozei de Sintrom este de obicei suficienta.
In hemoragiile moderate, se poate administra vitamina K1 oral, 2-5 mg.
Hemoragiile severe, intravenos, foarte lent, 1-10 mg (cu o rata de maximum 1 mg/min). Dozele suplimentare (pana la doza maxima de 40 mg/zi) se administreaza la interval de 4 ore.
Vitamina K1 nu se administreaza intramuscular.
Dozele mai mari de 5 mg pot da rezistenta la anticoagulantele orale, cu durata de cateva zile. Daca anticoagulantul este necesar, se poate utiliza temporar heparina. Concomitent, se reintroduce anticoagulantul oral, iar doza de heparina se reduce progresiv dupa atingerea valorilor terapeutice.
In hemoragiile fulgurante, efectul supradozarii cu Sintrom poate fi abolit prin transfuzii cu concentrat de plasma completata sau sange proaspat integral, in scopul inlocuirii factorilor lipsa II, VII, IX, X.
Reactii adverse
Hemoragii: in functie de intensitatea terapiei, de varsta pacientului, de natura bolii de baza - dar nu si de durata tratamentului - complicatiile cel mai frecvent intilnite in terapia anticoagulanta sunt hemoragiile cu diverse localizari. Daca hemoragia apare la un pacient cu un timp de tromboplastina in limite terapeutice, cazul trebuie diagnosticat cu atentie (de ex., posibilitatea unei ulceratii, tumori, tulburari congenitale de coagulare).
Locurile predilecte pentru aparitia hemoragiei includ tractul gastrointestinal (melena), creierul, tractul urogenital (hematurie macro- si microscopica), uterul (metroragii si menoragii), ficatul, vezicula biliara (hemobilie), ochiul.
Foarte rar tulburari gastrointestinale: pierderea apetitului, greata, varsaturi, reactii alergice - urticarie, dermatita, febra, alopecie reversibila.
Cazuri izolate: necroza hemoragica cutanata, asociata de obicei unui deficit congenital de proteina C sau leziunilor hepatice.