Actiune terapeutica
Acyclovirul este un analog sintetic de nucleozid purinic, cu activitate inhibitorie in vivo si in vitro impotriva virusurilor herpetice umane, incluzind virusul herpes simplex (hsv) tip 1 si 2 si varicelo-zosterian (VZV), epstein barr (EBV) si Citomegalic (cmv). in culturi de celule, zovirax are cea mai puternica activitate antivirala impotriva hsv-1, fiind urmata, in ordine descrescatoare, de HSV-2, VZV, EBV si CMV. Activitatea inhibitorie a zovirax pentru hsv-1, HSV-2, VZV, EBV si CMV este inalt selectiva. Timidinkinaza (TK) din celulele normale, neinfectate, nu foloseste zovirax ca substrat, astfel ca toxicitatea asupra celulelor gazda de mamifer este scazuta; totusi, TK codificata de hsv, VZV si EBV transforma zovirax in acyclovir-monofosfat, un analog nucleozidic, transformat in continuare de enzimele celulare in difosfat, si in final, in trifosfat. Acyclovir-trifosfat interfera cu ADN-polimeraza virala si inhiba replicarea ADN-ului viral cu intreruperea lantului in urma incorporarii in ADN-ul viral.
Cure prelungite sau repetate de Zovirax la pacientii imunodeprimati sever pot duce la selectarea unor specii virale cu sensibilitate redusa, care pot sa nu mai raspunda la continuarea terapiei cu zovirax. Cele mai multe prelevate cu sensibilitate redusa prezentau o relativa deficienta a TK virale; oricum, s-au raportat suse cu TK sau ADN-polimeraza alterate. Expunerea in vitro a hsv la zovirax poate duce de asemenea la selectarea de suse cu sensibilitate redusa. relatia dintre sensibilitatea hsvin vitro si raspunsul clinic la terapia cu zovirax este neclara.
Indicatii
Zovirax tablete si suspensie este indicat in tratamentulinfectiilor cu virusherpes simplex ale pielii si mucoaselor, inclusiv herpesul genital initial si recurent. zovirax tablete si suspensie este indicat in supresia infectiilor recurente (prevenirea recaderilor) cu virusul herpes simplex la pacientii imunocompetenti. zovirax tablete si suspensie este indicat in profilaxiainfectiilor cu virusherpes simplex la pacientii imunocompromisi. Zovirax tablete si suspensie este indicat in tratamentul varicelei si a herpesului zoster. Studiile au aratat ca tratamentul precoce cu Zovirax are un efect benefic asupra durerilor si poate reduce incidenta nevralgiei postherpetice. Zovirax este indicat pentru tratamentul herpesului la pacientii sever imuno-compromisi, in special cei cu boala HIV avansata (CD4 sub 200/mm3) sau cei cu transplant de maduva osoasa, reducind mortalitatea in ambele cazuri. in plus, zovirax ofera o profilaxie eficienta pentru bolile determinate de virusul herpetic.
Doza si mod de administrare
Tratamentul infectiei cu herpes simplex la adulti: se administreaza 200 mg Zovirax de 5 ori pe zi, la aproximativ 4 ore interval (omitand doza de noapte). Tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile dar in cazul infectiilor initial severe aceasta perioada se prelungeste.
La pacientii cu imunodeficienta severa (ex. dupa transplant medular) sau la pacientii cu deficit de absorbtie intestinala doza poate fi dublata la 400 mg Zovirax, sau se poate recurge la tratamentul intravenos. Administrarea trebuie sa inceapa cat mai curand dupa debutul infectiei; pentru episoadele recurente, aceasta trebuie sa inceapa, de preferat, in timpul perioadei prodromale sau cand apar primele leziuni.
Supresia infectiilor cu herpes simplex la adulti: pentru supresia infectiei cu herpes simplex la pacienti imunocompetenti, trebuie sa se administreze 200 mg Zovirax de 4 ori pe zi, la 6 ore interval. In cazul multor pacienti este eficienta schema cu 400 mg Zovirax de 2 ori pe zi, la aproximativ 12 ore interval. Pot fi eficiente doze de 200 mg Zovirax de 3 ori pe zi la aproximativ 8 ore interval, sau chiar de 2 ori pe zi la aproximativ 12 ore interval. Unii pacienti pot face recaderi la doze zilnice de 800 mg. Terapia trebuie intrerupta periodic la intervale de 6-12 luni pentru a observa posibilele schimbari intervenite in istoria naturala a bolii.
Profilaxia infectiilor cu herpes simplex la adulti: pentru profilaxia infectiilor cu herpes simplex la pacientii imunocompromisi trebuie sa se administreze 200 mg Zovirax de 4 ori pe zi, la 6 ore interval.
La pacientii sever imunodeprimati (ex. dupa transplant medular) sau la pacientii cu deficit de absorbtie intestinala, doza poate fi dublata la 400 mg Zovirax de 4 ori pe zi, sau se poate considera tratamentul intravenos. Durata profilaxiei este in functie de durata perioadei de risc. Tratamentul infectiei cu herpes zoster: pentru tratamentul infectiei cu herpes zoster se administreaza 800 mg Zovirax de 5 ori pe zi la 4 ore interval, omitand doza de noapte. Tratamentul trebuie sa dureze 7 zile. La pacientii cu imunodeficienta severa (ex. dupa transplant medular) sau la pacientii cu deficit de absorbtie intestinala se recomanda administrarea intravenoasa. Administrarea trebuie sa inceapa cat mai precoce dupa debutul infectiei; tratamentul are rezultate mai bune daca este initiat cat mai curand posibil dupa aparitia rashului.
Copii: pentru tratamentul herpesului simplex si profilaxia infectiilor cu herpes simplex la pacienti imunodeprimati, copiii in varsta de peste 2 ani primesc doze identice cu cele pentru adulti, iar copiii sub varsta de 2 ani primesc jumatate din dozele de adulti. Se recomanda folosirea de Zovirax suspensie. Nu exista informatii specifice despre supresia infectiei cu herpes simplex sau tratamentul herpesului zoster la copiii imunocompetenti. Varstnici: la varstnici, clearanceul total al Zovirax scade paralel cu clearanceul creatininei. La pacientii in varsta, in tratament cu doze mari de Zovirax oral, trebuie acordata o atentie deosebita hidratarii adecvate, precum si reducerii dozelor la cei cu afectare renala.
Afectiuni renale: in tratamentul infectiilor cu herpes simplex la pacientii cu afectiuni renale dozele per os recomandate nu duc la o acumulare de Zovirax peste nivelele considerate de siguranta la perfuziile intravenoase. Oricum, la pacientii cu afectare functionala renala severa (clearanceul creatininei sub 10 ml/min) se recomanda doze de 200 mg Zovirax de 2 ori pe zi la aproximativ 12 ore interval. In tratamentul infectiilor zoster este recomandat ca doza sa se reduca la 800 mg Zovirax de 2 ori pe zi (la aproximativ 12 ore interval) la pacientii cu afectare renala severa (clearanceul creatininei sub 10 ml/min) si la 800 mg Zovirax de 3 ori pe zi la pacientii cu afectare renala moderata (clearanceul creatininei intre 10-25 ml/min).
Contraindicatii
Zovirax tablete si suspensie este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la acyclovir.
Precautii
Mutageneza: rezultatul unor variate teste in vitro si in vivo arata ca Zovirax nu prezinta risc genetic la om.
Carcinogeneza: studii pe termen lung pe sobolani si soareci au aratat ca Zovirax nu este carcinogenic.
Teratogeneza: administrarea sistemica de zovirax in teste standard acceptate international nu a produs efecte embrio-toxice sau teratogene la sobolani, iepuri sau soareci. In teste non-standard pe sobolani s-au observat anomaliifetale, dar numai in urma administrarii unor doze subcutanate atat de mari incat a aparut toxicitatea materna. Relevanta clinica a acestor rezultate este neclara.
Efecte asupra fertilitatii: efecte adverse reversibile asupra spermatogenezei, asociate unei toxicitati generale, s-au constatat la sobolani si caini, numai la doze cu mult in exces fata de dozele terapeutice recomandate. Studii pe doua generatii de soareci nu au evidentiat nici un efect al administrarii orale de Zovirax asupra fertilitatii. Nu exista experienta in ceea ce priveste efectul Zovirax asupra fertilitatii femeii. Zovirax tablete nu are un efect definit asupra numarului, morfologiei si motilitatii spermatozoizilor la om. sarcina si alaptare: exista putine date referitoare la folosirea Zovirax in timpul sarcinii. De aceea trebuie avuta grija in evaluarea beneficiilor potentiale ale tratamentului pentru mama in raport cu posibilele riscuri fetale.
Lactatie: in urma administrarii de 200 mg zovirax de 5 ori pe zi, zovirax a fost decelat in laptele matern la concentratii de 0,6-4,1 ori mai mari fata de concentratia plasmatica corespunzatoare. Aceste nivele, teoretic, pot expune sugarul la doze de zovirax de pana la 0,3 mg/kg/zi. De aceea zovirax se administreaza cu precautie la femeile care alapteaza.
Reactii adverse
La cativa pacienti care au primit Zovirax oral s-a observat aparitia de rash (care s-a remis la intreruperea tratamentului) si reactii gastrointestinale precum greata, varsaturi,diaree si dureri abdominale. in studii dublu orb, controlate placebo, incidenta reactiilor gastrointestinale a fost similara cu cea a grupului placebo. Au fost raportate ocazional reactii neurologice reversibile precum ameteala, stari confuzionale, halucinatii, somnolenta, convulsii, de regula la pacientii cu afectiuni renale, la care dozele au fost in exces fata de cele recomandate sau cu alti factori predispozanti.
Ocazional s-a inregistrat alopecie difuza. Deoarece acest tip de alopecie a fost observat la pacienti cu o mare varietate de afectiuni si tratamente asociate, relatia cu Acyclovirul este greu de precizat. Rar s-au observat si alte reactii la pacientii in tratament cu Zovirax per os precum cresteri medii tranzitorii ale bilirubinei si enzimelor hepatice, cresteri usoare ale ureei si creatininei sanguine, scaderea usoara a indicilor hematologici, cefalee si astenie.
Farmacocinetica
Zovirax se absoarbe numai partial in intestin. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) a fost de 3,1 micromoli (0,7mcg/ml) dupa doze de 200 mg Zovirax administrate la 4 ore, iar concentratia plasmatica minima (Cmin) a fost de 1,8 micromoli (0,4 mcg/ml). Concentratiile plasmatice maxime (Cmax) corespunzatoare administrarii de 400 mg, si respectiv 800 mg Zovirax, administrate la 4 ore au fost de 5,3 micromoli (1,2 mcg/ml), si respectiv de 8 micromoli (1,8 mcg/ml), iar concentratiile plasmatice minime (Cmin) au fost de 2,7 micromoli (0,6 mcg/ml), si respectiv de 4 micromoli (0,9 mcg/ml). La adulti timpul de injumatatire plasmatica dupa administrare i.v. a Zovirax este de 2,9 ore. Cea mai mare parte din medicament se excreta nemodificat prin rinichi. Clearanceul renal al Zovirax este mult mai mare decat clearanceul creatininei, aratand ca la eliminarea medicamentului contribuie atat filtrarea glomerulara cat si secretia tubulara. Singurul metabolit important al Zovirax este 9-Carboximethoximethilguanina, reprezentind 10-15% din doza excretata in urina. Cand Zovirax este admininstrat la 1 ora dupa 1 g de Probenecid, se constata ca timpul de injumatatire si zona de sub curba concentratiei plasmatice-timp cresc cu 18%, respectiv 40%. La adulti dupa administrarea timp de o ora a unei doze de 2,5 mg/kg corp, 5 mg/kg corp si 10 mg/kg corp in perfuzie s-au obtinut medii ale concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) de 22,7 micromoli (5,1 mcg/ml), 43,6 micromoli (9,8 mcg/ml) si respectiv de 92 micromoli (20,7 mcg/ml). Nivelele plasmatice minime (Cmin) corespunzatoare dupa 7 ore au fost 2,2 micromoli (0,5 mcg/ml), 3,1 micromoli (0,7 mcg /ml) si respectiv de 10,2 micromoli (2,3 mcg/ml). La copii peste 1 an s-au obtinut Cmax si Cmin asemanatoare cand s-a inlocuit doza de 250 mg/m2 cu cea de 5 mg/kg corp, sau doza de 500 mg/mp cu cea de 10 mg/kg corp. La nou-nascuti si sugari (0-3 luni) tratati cu doze de 10 mg/kg corp in perfuzie timp de 1 ora, la 8 ore interval, Cmax a fost de 61,2 micromoli (13,8 mcg/ml) si Cmin a fost de 10,1 micromoli (2,3 mcg/ml). Timpul de injumatatire la acesti pacienti a fost de 3,8 ore. La varstnici clearanceul total scade cu avansarea in varsta si se asociaza cu scaderi ale clearanceului creatininei, cu toate ca sunt modificari mici ale timpului de injumatatire plasmatic. La pacientii cu insuficienta renala cronica timpul mediu de injumatatire este de 19,5 ore. Timpul de injumatatire pe perioada hemodializei este de 5,7 ore. Nivelul plasmatic al Zovirax a scazut cu 60% in timpul dializei. Nivelele in LCR sunt de aproximativ 50% din concentratiile plasmatice corespunzatoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ scazuta (9-33%) si nu exista interactiuni medicamentoase care sa o afecteze.