Sindromul Alport este o afectiune genetica, cunoscuta si sub de numirea de “nefrita ereditara”, ce se caracterizeaza prin aparitia glomerulonefritei, bolii renale terminale si deficitelor de auz (pana la surzire). A fost descrisa in 1927 de catre Cecil Alport care a studiat 3 generatii ale aceleiasi familii ce sufereau de nefrita progresiva si surditate.
Studiile efectuate in vederea stabilirii cauzelor acestei boli sugereaza faptul ca sindromul apare ca urmare a unor modificari aparute in subunitatile colagenului IV, un constituent important al membranei bazale. La majoritatea pacientilor aceasta afectiune este mostenita ca X linkata, cu toate ca in unele familii exista si forme autozomal recesive si autozomal dominante.
Sindromul Alport este destul de rar, reprezentand doar 0.6% din totalitatea cauzelor ce duc in final la aparitia bolii renale terminale. Evolutia este progresiva si culmineaza cu aparitia insuficientei renale, iar prognosticul pacientilor depinde in principal de tipul mostenirii bolii, de sexul pacientului si de tipul mutatiei suferite de colagenul IV. Aproximativ 40% dintre pacienti vor fi diagnosticati cu boala renala terminala pana la varsta de 40 de ani.
Hematuria, unul din principalele simptome este descoperita chiar din primul an de viata la baietii care sufera de aceasta boala. In plus, se considera ca hematuria este atat de mult corelata cu sindromul Alport, incat daca indivizii nu au episoade de hematurie in primul an de viata, nici nu vor avea sindrom Alport mai tarziu. Pierderea auzului si deficitele de vedere nu sunt niciodata prezente inca de la nastere, insa devin evidente mai tarziu in copilarie sau in adolescenta, insa intotdeauna anterior debutului insuficientei renale.
Sindromul Alport este determinat de existenta unor defecte ale genelor care codifica anumite lanturi din colagenul de tip IV, structura esentiala a membranei bazale.
Sindromul are trei forme genetice, dupa cum urmeaza:
- XLAS: este cea mai frecventa forma (in peste 85% din situatii) si apare ca urmare a mutatiilor suferite de gena ce codifica lantul alfa 5 din colagenul tip IV;
- ARAS: este cauzata de mutatii ale lantului alfa 3 sau alfa 4 si este responsabila de 10 - 15% din formele sindromului;
- ADAS: este cea mai rara forma si este cauzata de mutatii in gena care codifica lantul alfa 3 sau alfa 4.
Prin existenta mutatiilor in genele care codifica aceste structuri, apar modificari ale biosintezei colagenului, mutatii ce interfera cu capacitatea normala a colagenului de a intra in componenta unor structuri din rinichi, urechea medie si ochi (acestea fiind si structurile cele mai afectate). Membranele bazale pe care colagenul tip IV le formeaza sunt structuri subtiri, similare unor foite, ce separa si ofera suport structural anumitor tesuturi.
Cand datorita mutatiilor calitatea colagenului este afectata, membrana bazala de la nivelul rinichilor isi pierde capacitatea de filtrare a produsilor de metabolism din sange si nu poate deci sa formeze urina in conditii normale, permitand sangelui (hematiilor) si proteinelor plasmatice sa treaca in urina finala.
Anomaliile colagenului tip IV din membrana bazala a rinichilor favorizeaza aparitia unor cicatrici in parenchimul renal, care vor altera functia si vor fi factori de risc pentru aparitia insuficientei renale la foarte multi pacienti. Progresia bolii determina ingrosarea membranei bazale si ofera un aspect microscopic tipic, de cos de nuiele. Colagenul prezinta modificari atat ale structurii cat si ale nanomecanicii sale (rezistenta, forta), ceea ce modifica intreaga structura in alcatuirea careia ar trebui sa se gaseasca.
Membrana glomerulara este o structura ce se interpune intre endoteliul capilar si celulele epiteliale viscerale. Colagenul tip IV este constituentul principal al acestei structuri cu rol in filtrarea glomerulara. Fiecare tip de colagen IV este compus din 3 subunitati, numite lanturi alfa, avand 6 izomeri, ce sunt codificate de mai multe gene. Lanturile alfa 1 si alfa 2 sunt codificate de genele COL4A1 si COL4A2 (care sunt localizate pe cromozul 13), lanturile alfa 3 si alfa 4 sunt codificate de gene similare aflate pe cromozomul 2, iar lanturile alfa 5 si alfa 6 sunt codificate de gene care sunt pe cromozomul sexual X.
Sindromul Alport apare ca urmare a unor greseli de codificare a informatiei pentru lanturile alfa 3, alfa 4 si alfa 5. Frecventa de aparitie a acestui sindrom este de 1:5000. In ciuda faptului ca s-au realizat progrese uimitoare in ceea ce priveste identificarea mutatiilor si genelor implicate in aceasa afectiune, patogeneza leziunilor renale este inca insuficient cunoscuta. Anomalia primara rezulta din formarea aberanta (slab calitativa) a lanturilor alfa 3 4 si 5 din colagenul IV si exprimarea lor in aceasta forma in alcatuirea membranei bazale.
Tabloul clinic este cel mai bine descris la pacientii cu sindrom Alport tip XLAS. Acest tip se manifesta mult mai sever la barbati si este adesea paucisimptomatic la femei. Forma ARAS este deopotriva severa atat la barbati cat si la femei.
Simptomele sunt renale, oculare si auditive, si pot include:
1. Manifestari renale
Hematuria, proteinuria si hipertensiunea sunt cele mai importante simptome ce caracterizeaza afectarea renala din cadrul sindromului. Hematuria macro sau microscopica este cea mai precoce manifestare a bolii. Hematuria microscopica este prezenta la toti pacientii de sex masculin si la 95% din paciente. Este persistenta la barbati insa apare intermitent la femei. Similar nefropatiei cu Ig A, hematuria are caracter episodic la 70% dintre pacienti, fiind precipitata de episoade de infectii respiratorii superioare. Hematuria este un simptom descoperit inca din primul an de viata la pacientii de sex masculin.
Proteinuria este adesea absenta in timpul copilariei (spre deosebire de hematurie) insa apare in final la pacientii barbati cu forma XLAS a sindromului si la barbatii si femeile cu forma ARAS. Proteinuria se agraveaza pe masura ce pacientul inainteaza in varsta si poate capata chiar si valori nefrotice (in 30% din cazuri). La femeile cu forma XLAS proteinuria este nesemnificativa, insa uneori poate sa apara. Hipertensiunea este mai frecventa la barbatii cu forma XLAS si la ambele sexe in cazul formei ARAS. Incidenta si severitatea cresc cu varsta.
2. Defecte de auz
Surditatea este observata la un procent foarte mare din pacienti, insa nu este un simptom universal. In unele cazuri exista o neuropatie severa, insa auzul este in limite normale. Surditatea nu este niciodata prezenta inca de la nastere. Ea devine evidenta in timpul copilariei sau adolescentei, si precede debutul insuficientei renale. Tulburarea de auz este intotdeauna corelata cu afectarea functiei renale.
3. Manifestari oculare
Sunt numeroase forme de afectare oculara, cele mai frecvente descrise fiind cataracta subcapsulara, distrofia posterioara polimorfa, retinopatia punctiforma (este cea mai frecventa forma de manifestare oculara, afectand peste 85% dintre pacienti).
4. Leiomiomatoza
La anumiti pacienti cu sindrom Alport este descrisa leiomiomatoza esofagului si a arborelui traheobronsic. Simptomele debuteaza tardiv in timpul copilariei si includ disfagie, varsaturi postprandiale, durere epigastrica sau substernala, bronsita recurenta, dispnee, tuse si stridor. Forma ARAS a sindromului este mult mai putin frecventa decat XLAS, fiind descrisa doar la 10-15% dintre pacienti. Apare mai frecvent in cadrul casatoriilor cosangvine. Parintii sunt asimptomatici sau doar foarte usor simt boala, in timp ce copiii (atat fete cat si baieti) sunt adesea sever afectati. In aceasta situatie insuficienta renala are debut precoce, iar leziunile oculare sunt si ele aproape intotdeauna prezente.
Forma ADAS este destul de rara si se manifesta doar in generatii succesive. Sunt afectati (adesea sever) atat barbatii cat si femeile. Manifestarile renale si surditatea sunt de obicei identice cu cele care apar la pacientii cu forma XLAS, insa insuficienta renala apare la o varsta inaintata. Simptomele prezente la pacientii cu aceasta forma a sindromului sunt tendinta la hemoragii, macrotrombocitopenie, anomalii de agregare plachetara.
Diagnosticul de sindrom Alport se stabileste daca sunt indeplinite 4 din urmatoarele 10 criterii clinice si daca exista si dovezi paraclinice care sa le sustina.
Criteriile clinice includ:
- Istoric familial de nefrita si hematurie de origine neexplicata prezente la o ruda de gradul intai;
- Hematurie persistenta fara sa existe dovezi de o alta nefropatie mostenita, de nefropatie cu Ig A, boala renala polichistica;
- Surditate bilaterala in intervalul 2000 - 8000Hz. Surditatea apare gradat, nu este prezenta in copilarie dar este frecventa dupa varsta de 30 de ani;
- Mutatie in gena COL4A3, COL4A4, COL4A5;
- Dovezi imunohistochimice de absenta partiala sau completa a epitopului Alport in glomerul, membrana bazala epidermala sau ambele;
- Anomalii extinse ale ultrastructurii membranei bazale glomerulare;
- Leziuni oculare;
- Progresie spre boala renala terminala;
- Macrotrombocitopenie;
- Leiomiomatoza difuza.
Investigatiile paraclinice cu utilitate in stabilirea diagnosticului de sindrom Alport includ urmatoarele:
- Analiza urinii: este necesara pentru diagnosticarea proteinuriei si hematuriei. Se recomanda si analizarea sedimentului urinar, in vederea detectarii celulelor rosii dismorfice, fragmentelor celulare;
- Ecografia renala: in stadiile incipiente ale bolii, rinichi par sanatosi (au forma si dimensiuni normale). Totusi, pe masura ce boala avanseaza, rinichii devin din ce in ce mai mici;
- Analize genetice: sunt indicate doar daca dupa efectuarea investigatiilor uzuale diagnosticul ramane incert. Se pot investiga mutatii ale genelor COL4A3, COL4A4, si COL4A5, insa tehnicile sunt foarte costisitoare, dificil de realizat si nu se pot face in toate laboratoarele. In plus, prin procedurile actuale, mutatiile genei COL4A5 nu pot fi detectate decat la 50% dintre pacienti.
Biopsia renala este principala procedura cu rol diagnostic care poate fi realizata pentru stabilirea exacta a afectiunii. Se vor recolta tesuturi atat din rinichi cat si din piele, pentru a se identifica eventuale anomalii ultrastructurale. Adesea, daca diagnosticul nu poate fi stabilit prin analizarea biopsiei cutanate se va analiza si fragmentul renal.
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Alport forma XLAS este necesara stabilirea absentei lanturilor alfa 5 ale colagenului IV din fragmentul de tesut cutanat (lantul respectiv nu este prezent in membrana bazala epidermica). Daca se face o astfel de descoperire, pacientul nu trebuie supus si unei biopsii renale, rezultatul fiind considerat satisfacator pentru diagnostic. Desi un astfel de rezultat este suficient, el nu apare la aproximativ 80% dintre pacientii de sex masculin, deci in majoritatea cazurilor este necesara si punctie - biopsie renala.
Analizarea fragmentelor tisulare renale poate fi facuta si la microscopul optic, insa rezultatele acestei investigatii sunt mai putin specifice si contribuie mai putin la diagnostic. Se poate observa glomeruloscleroza focala si segmentala, atrofie tubulara, fibroza interstitiala si infiltrare limfocitara sau plasmocitara. Analiza la microscopul electronic arata ingrosari difuze si fragmentari ale membranei bazale (in peste 90% din cazuri). Uneori membrana poate fi si anormal de subtire, insa niciodata nu are aspect normal.
In prezent nu exista un tratament curativ pentru sindromul Alport. Se administreaza insa pacientilor inhibitori ai enzimei de conversie deoarece studiile efectuate pe animalele de laborator au demonstrat faptul ca exista beneficii ale unui astfel de tratament. IEC pot ameliora (reduce) proteinuria si pot incetini rata progresiei afectarii renale. In prezent se studiaza si efectele terapiei genice, urmand a fi stabilite argumentele pro si contra utilizarii acesteia in viitor. Printre cele mai administrate IEC sunt enalapril, fosinopril si lisinopril.
Efectul lor benefic se manifesta ca urmare a reducerii presiunii intraglomerulare. Ca urmare a inhibarii angiotensinei II se incetineste si rata progresiei sclerozei glomerulare, deoarece aceasta substanta actioneaza ca factor de crestere, stimuland fibroza. Tratamentul chirurgical poate fi o optiune pentru pacientii cu boala renala terminala.
Transplantul renal este in aceasta situatie o alternativa terapeutica foarte indicata. O veste imbucuratoare este aceea ca boala nu are tendinta la recurenta dupa transplant. Insa, trebuie precizat faptul ca intre 3-5% dintre pacientii transplantati vor dezvolta nefrita anti membrana glomerulara. Specialistii emit si o serie de recomandari dietetice pacientilor cu sindrom Alport complicat prin boala renala terminala. Cand aceasta complicatie s-a instalat, pacientii sunt sfatuiti sa adopte un regim alimentar special.
Cateva din recomandari includ:
- Restrictionarea drastica a aportului de sodiu;
- Restrictionarea lichidelor la maxim 8 pahare de apa pe zi;
- Limitarea aportului de proteine;
- Evitarea alimentelor bogate in fosfor, precum cereale, nuca de cocos, stafide, curmale, somon, sardine.
Adesea, echipa care trateaza pacientul cu sindrom Alport include mai multi specialisti, printre care se numara:
- Medic nefrolog;
- Medic oftalmolog (pentru probleme oftalmologice);
- Specialist in otolaringologie (pentru probleme de auz);
- Chirurg (in cazul in care este necesar un transplant).
Principalele complicatii cu care se pot confrunta pacientii cu sindrom Alport sunt induse de evolutia insuficientei renale. Riscul progresiei bolii cu aparitia bolii renale terminale exista la aproximativ toti pacientii de sex masculin cu forma XLAS a bolii. Aproximativ 90% dintre acestia ajung sa se confrunte cu boala terminala renala pana cand implinesc 40 de ani.
Complicatiile renale si severitatea lor pot fi prognozate in functie de tipul mutatiei. Femeile nu se confrunta des cu complicatii ale sindromului, evolutia lui fiind in cazul lor benigna. Probabilitatea ca ele sa dezvolte boala renala terminala este de 12% pana la varsta de 40 de ani si de 30% pana la 60 de ani.
Principalii factori de risc pentru aparitia complicatiilor renale (bolii renale in stadiu terminal) sunt:
- Existenta hematuriei macroscopice in copilarie;
- Proteinurie cu valori de sindrom nefrotic;
- Ingrosari difuze ale membranei glomerulare (vizibile la electronul microscopic);
Prognosticul renal depinde foarte mult in functie de tipul mutatiei. Cel mai nefavorabil (din punctul de vedere al evolutiei catre boala renala terminala) este mutatia prezenta pe gena COL4A5, spre deosebire de mutatiile minore (mult mai frecvent intalnite, insa), al caror prognostic este mai bun. Aproximativ 90% din pacientii cu sindrom Alport vor dezvolta boala renala grava pana ajung la 40 de ani. Probabilitatea ca aceasta sa apara inca de la 30 de ani este semnificativ mai crescuta la pacientii cu mutatii ale genei COL4A5.
In cazul in care articolul nu a acoperit in totalitate un anumit aspect care va intereseaza, va incurajam sa ne trimiteti sugestii pentru completare. Astfel, ne veti ajuta sa completam si sa imbunatatim continutul pentru toti cititorii.