Indicatii
Substanta activa din Celsentri, maraviroc, este un antagonist CCR5. Acesta blocheaza o proteina numita CCR5, care se gaseste la suprafata celulelor din organism infectate cu HIV.
Virusul tropic CCR5 foloseste aceasta proteina pentru a patrunde in celule. Legandu-se de aceasta proteina, maraviroc o impiedica sa patrunda in celule.Maraviroc nu poate actiona atunci cand virusul dintr-o mostra de sange se leaga de o alta proteina numita CXCR4 sau cand acesta se poate lega atat de CCR5, cat si de CXCR4. Deoarece HIV se poate reproduce doar in interiorul celulelor, Celsentri, administrat in asociere cu alte medicamente antivirale, reduce valorile infectiei cu HIV cu tropism pentru CCR5 din sangele pacientilor si le pastreaza la un nivel scazut. Celsentri nu vindeca nici infectia cu HIV si nici SIDA, dar poate incetini distrugerea sistemului imunitar si evolutia infectiilor si maladiilor asociate cu SIDA.
Celsentri este un medicament antiviral. Se utilizeaza impreuna cu alte medicamente antivirale in tratarea pacientilor adulti infectati cu virusul imunodeficientei umane tipul 1 (HIV-1), un virus care cauzeaza sindromul imunodeficientei dobandite (SIDA). Celsentri se administreaza numai pacientilor care au urmat anterior un tratament pentru infectie cu virusul HIV si numai atunci cand virusul HIV-1 cu care sunt infectati are tropism pentru CCR5, fapt determinat printr-o analiza a sangelui. Acest lucru inseamna ca, atunci cand infecteaza o celula, virusul se leaga de o proteina numita CCR5 aflata la suprafata celulei. Medicamentul se elibereaza numai pe baza de reteta.
Tratamentul cu Celsentri trebuie initiat de un medic cu experienta in abordarea terapeutica ainfectiei cu HIV. Anterior tratamentului, medicul trebuie sa se asigure ca sangele pacientului prezintanumai infectie cu virusul tropic CCR5, folosind o mostra sanguina proaspat recoltata si un test de tropism cu eficienta dovedita. Doza recomandata de Celsentri este de 150 mg, 300 mg sau 600 mg de doua ori pe zi, in functie de celelalte medicamente administrate concomitent pacientului. Celsentri poate fi administrat cu sau fara alimente. Celsentri trebuie utilizat cu precautie in cazul pacientilor cu varsta peste 65 de ani si a pacientilor cu probleme hepatice. In cazul pacientilor cu probleme renale este posibil sa fie necesara administrarea medicamentului Celsentri cu o frecventa mai redusa, daca acestia urmeaza in paralel un tratament cu alte medicamente care se descompun in organism (metabolizate) in acelasi fel ca Celsentri, iar raspunsul acestor pacienti la tratament trebuie monitorizat indeaproape.
Celsentri nu trebuie administrat pacientilor care pot prezenta hipersensibilitate (alergie) la maraviroc, arahide, soia sau la oricare dintre excipienti. La fel ca in cazul altor medicamente anti-hiv, pacientii carora li se administreaza Celsentri pot prezenta risc de sindrom de reactivare imuna (simptome de infectie determinate de recuperarea functionala a sistemului imunitar) sau osteonecroza (moartea tesutului osos). Pacientii cu probleme hepatice (inclusiv infectia cu virusul hepatitei B sau C) pot prezenta un risc sporit de leziuni la nivelul ficatului in cazul in care urmeaza tratamentul cu Celsentri.
Precautii
Celsentri trebuie administrat ca parte a regimului de tratament cu o asociere de medicamente antiretrovirale. Este indicata administrarea Celsentri impreuna cu alte medicamente antirerovirale la care virusul pacientului este sensibil.
Celsentri trebuie administrat doar cand este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mix ) printr-o metoda adecvat validata si sensibila de detectie. In studiile clinice cu Celsentri a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Sunt in curs de evaluare alte teste fenotipice si genotipice.
Tropismul viral nu poate fi prevazut cu siguranta pe baza tratamentului anterior si a analizei mostrelor pastrate.
In timp apar modificari ale tropismuli viral la pacientii infectati cu virusul HIV-1. Astfel, este necesara inceperea tratamentului imediat dupa efectuarea testului de tropism.
A fost demonstrat ca rezistenta de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similara la populatia virala minora cu tropism pentru CXCR4 nedetectat anterior, cu cea din populatia virala cu tropism pentru CCR5.
Celsentri nu este recomandat pentru utilizare la pacientii carora nu li s-a administrat anterior tratament, pe baza rezultatelor unui studiu clinic efectuat la aceasta populatie.
Ajustarea dozei zilnice: in situatia administrarii asociate a Celsentri si a unui inhibitor si/sau inductor al izoenzimei CYP3A4, medicul trebuie sa se asigure ca doza zilnica este ajustata corespunzator, deoarece pot fi afectate atatconcentratia cat si efectul terapeutic ale maravirocului. A se citi si Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate in asociere.
Informarea pacientilor: este necesara informarea pacientilor ca tratamentul cu medicamente antiretrovirale, incluzand Celsentri, nu previne riscul transmiterii virusului HIV prin contact sexual sau prin contaminarea cu sange. Pacientii trebuie sa continue sa foloseasca precautii adecvate. De asemenea, este necesara informarea pacientilor ca tratamentul cu Celsentri nu vindeca infectia cu virusul HIV-1.
Hipotensiune arteriala posturala: cand Celsentri a fost administrat la voluntari sanatosi carora le-au fost administrate doze mai mari decat doza zilnica recomandata a fost observata o frecventa mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arteriala posturala comparativ cu grupul format din voluntari sanatosi carora le-a fost administrat placebo. Cu toate acestea, in studiile clinice de faza 3 desfasurate la pacienti infectati cu virusul HIV, a fost observata o rata similara (aproximativ 0,5%) de hipotensiune arteriala posturala la grupul de pacienti carora le-a fost administrata doza zilnica recomandata de Celsentri comparativ cu grupul de pacienti carora le-a fost administrat placebo. Administrarea de Celsentri trebuie facuta cu precautie la pacientii cu antecedente de hipotensiune arteriala sau care utilizeaza concomitent medicamente ce pot reduce tensiunea arteriala.
Potentiale efecte asupra imunitatii: Antagonistii CCR5 pot afecta raspunsul imun la anumite infectii. Aceasta trebuie luata in considerare in cazul tratamentului infectiilor de exemplu tuberculoza activa sau infectiile fungice invazive. Incidenta infectiilor in contextul SIDA a fost similara intre grupurile cu Celsentri si placebo in studiile pivot.
Siguranta cardiovasculara: datele referitoare la utilizarea Celsentri la pacienti cu afectare cardiovasculara severa sunt limitate astfel incat Celsentri trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti. In studiile pivot la pacienti tratati anterior (MOTIVATE), evenimente de boala cardiaca coronariana au fost mai frecvente la pacientii tratati cu Celsentri decat cei care au primit placebo (11 in timpul 609 PY fata de 0 in timpul 111 PY al studiului de urmarire). La pacienti netratati anterior (MERIT) astfel de evenimente au aparut la o rata scazuta asemanatoare pentru Celsentri si medicamentul de control (efavirenz).
Atunci cand Celsentri a fost administrat unor voluntari sanatosi in doze mai mari decat dozele recomandate, au fost observate cazuri de hipotensiune posturala simptomatica la o frecventa mai mare decat in cazul placebo. Totuti, atunci cand Celsentri a fost administrat in doza recomandata la pacienti infectati HIV in cadrul studiilor de Faza 3, hipotensiunea posturala a fost observata la o rata asemanatoare fata de placebo/comparator. Aministrarea Celsentri trebuie realizata cu precautie la pacientii cu antecedente de hipotensiune posturala sau care utilizeaza concomitent medicamente cunoscute pentru scaderea tensiunii arteriale.
Sindromul de reactivare imuna: s-a observat ca in cazul pacientilor infectati cu virusul HIV si care prezinta deficienta imuna severa la initierea tratamentului antiretroviral combinat (CART), este posibila aparitia unei reactii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunisti reziduali care poate determina tulburari clinice grave, sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reactii au fost observate in primele saptamani sau luni de la initierea tratamentului CART. Exemple relevante sunt retinita determinata de virusul citomegalic, infectiile generalizate si/sau localizate cu micobacterii, si pneumonia determinata de Pneumocystis jiroveci (cunoscut initial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamatie si trebuie initiat tratamentul corespunzator atunci cand este necesar.
Osteonecroza: desi se considera ca etiologia este multifactoriala (incluzand utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severa, indice crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroza au fost observate in special la pacienti cu boala HIV avansata si/sau expunere pe termen lung la terapia asociata antiretrovirala (CART). Pacientii trebuie avertizati sa solicite sfatul medicului daca prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Insuficienta hepatica: siguranta si eficacitatea administrarii Celsentri la pacientii cu boli hepatice semnificative nu au fost specific studiate.
In legatura cu administrarea Celsentri au fost raportate si asociate cazuri de hepatotoxicitate si insuficienta hepatica, cu caracteristici alergice. In plus, a fost observata o crestere a reactiilor adverse hepatice cu Celsentri in timpul studiilor la pacienti cu infectie HIV care au primit tratament antiretroviral anterior, desi nu a fost observata o crestere globala a anomaliilor rezutlatelor testelor functionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS Clinical Trial Group ACTG). Tulburarile hepatobiliare raportate la pacienti netratati anterior au fost mai putin frecvente si echilibrate intre grupurile de tratament. Pacientii cu boli hepatice pre-existente, incluzand hepatita cronica activa, pot avea pe durata tratamentului cu medicamente antiretrovirale o frecventa crescuta a anomaliilor functiei hepatice si este necesar sa fie monitorizati in conformitate cu practica clinica standard locala.
Intreruperea tratamentului cu Celsentri trebuie serios luata in considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatita acuta, in special daca este suspectata hipersensibilitate la medicament sau cresterea valorilor transaminazelor hepatice asociate cu eruptii cutanate sau alte simptome sistemice de potentiala hipersensibilitate (de exemplu eruptii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE).
Deoarece datele disponibile la pacienti cu infectie concomitenta cu virusul hepatitei B/C sunt limitate, tratamentul acestor pacienti cu Celsentri se va face cu precautie deosebita. In cazul administrarii concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatita B si/sau C, a se citi si informatiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente.
Exista date limitate despre utilizarea la pacienti cu functie hepatica redusa. De aceea, se recomanda utilizarea Celsentri cu precautie la acest grup de pacienti.
Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala severa care sunt tratati cu inhibitori de proteaza (IP) cu actiune amplificata si Celsentri, poate aparea un risc crescut de hipotensiune arteriala posturala. Acest risc este datorat unor potentiale cresteri ale concentratiilor maxime de maraviroc atunci cand la acesti pacienti Celsentri este administrat concomitent cu inhibitori de proteaza cu actiune amplificata. Riscul de hipotensiune arteriala posturala este cel mai crescut atunci cand Celsentri este administrat concomitent cu inhibitorii de proteaza cu actiune amplificata care au cel mai puternic efect inhibitor asupra izoenzimei CYP3A4 (saquinavir/ ritonavir darunavir/ ritonavir lopinavir/ ritonavir). Pacientii cu insuficienta renala pot avea frecvent comorbiditati de natura cardiovasculara si pot fi suputi unui risc crescut de reactii adverse cardiovasculare declantate de hipotensiunea arteriala posturala. Nu au fost realizate studii la pacienti cu insuficienta renala severa tratati concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Ajustarea dozelor a fost realizata pe baza modelarii si a simularilor.
Lecitina din soia: Celsentri contine lecitina din soia. Daca un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie sa i se administreze Celsentri.
Interactiuni medicamentoase
Maraviroc este un substrat al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea Celsentri in asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentratia plasmatica de maraviroc si efectul terapeutic al acestuia. Administrarea Celsentri in asociere cu medicamente care inhiba activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina cresterea concentratiei plasmatice de maraviroc. Este recomandata ajustarea dozei zilnice de Celsentri cand acesta este administrat in asociere cu inhibitori si/sau inductori ai izoenzimei CYP3A4. Detalii suplimentare legate de administrarea in asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos.
Studiile efectuate cu microsomi hepatici umani si sisteme de enzime recombinante au aratat ca la concentratii relevante clinic maraviroc nu inhiba activitatea nici uneia dintre izoenzimele importante ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4). Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol si levonorgestrel, sau a raportului urinar 6-hidroxicortizol/cortizol, sugerand ca in vivo nu este inhibata si nici nu este indusa izoenzima CYP3A4. In cazul unei expuneri sistemice mai mari la maraviroc, nu poate fi exclusa inhibitia izoenzimei CYP2D6. Pe baza datelor in vitro si clinice, maravirocul are un potential redus de modificare a farmacocineticii medicamentelor administrate in asociere.
Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectueaza pe cale renala in cazul administrarii maraviroc fara inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Deoarece sunt implicate atat procese active cat si pasive, exista posibilitatea unei competitii cu alte substante active pentru eliminarea renala. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a Celsentri cu tenofovir (substrat renal) sau Cotrimoxazol (contine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitenta a Celsentri cu lamivudina/zidovudina nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminata in principal renal) sau zidovudinei (clearance renal si fara metabolizare la nivel P450). Rezultatele in vitro indica posibilitatea ca maraviroc sa inhibe glipoproteina P la nivel intestinal si astfel sa fie afectata biodisponibilitatea unor medicamente.
Nu sunt disponibile date relevante clinic referitor la expunerea in sarcina. Studiile la sobolan si iepure au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologica principala (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitata la aceste specii. Celsentri trebuie utilizat in sarcina numai daca potentialele beneficii justifica potentialele riscuri la care poate fi expus fatul.
Studiile efectuate la femelele de sobolan in perioada de lactatie au aratat ca maraviroc este secretat extensiv in laptele matern. Activitatea farmacologica principala (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost redusa la aceste specii. Nu este cunoscut daca maraviroc este excretat in laptele matern uman. Datorita riscului transmiterii virusului HIV si posibilelor reactii adverse asupra copiilor care sunt alaptati, mamele trebuie instruite sa nu alapteze daca utilizeaza Celsentri.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este posibil ca Celsentri sa produca ameteli. Pacientii trebuie instruiti ca in situatia ca in care manifesta ameteli sa evite activitati periculoase cum ar fi conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.
Reactii adverse posibile
Infectii si infestari:
Mai putin frecvente: pneumonie, candidoza esofagiana.
Neoplasm benign, malign si nespecificat (incluzand chisturi si polipi)
Rare: cancer al ductului biliar, limfom difuz cu celule mari B, boala Hodgkin, metastaze osoase, metastaze peritoneale, cancer nazofaringian, carcinom esofagian.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemie.
Rare: pancitopenie, granulocitopenie.
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: anorexie.
Tulburari psihice
Frecvente: depresie, insomnie.
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Convulsii si tulburari convulsive
Tulburari cardiace
Rare: angina pectorala.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominala, flatulenta, greata.
Tulburari hepatobiliare
Frecvente: cresterea valorilor alanin aminotransferazei, cresterea valorilor aspartat aminotransferazei
Mai putin frecvente: hiperbilirubinemie, cresterea valorilor gamma-glutamiltransferazei
Rare: hepatita toxica, insuficienta hepatica, ciroza hepatica, cresterea valorilor fosfatazei alkaline sanguine
Foarte rare: insuficienta hepatica cu caracteristici alergice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecventre: eruptii cutanate
Rare: sindrom Stevenes-Johnson.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: miozita, cresterea valorilor creatinfosfochinazei sanguine
Rare: atrofie musculara.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: insuficienta renala, proteinurie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Supradozaj
Doza zilnica maxima administrata pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reactia adversa care a limitat doza zilnica administrata a fost hipotensiunea arteriala posturala.
In cadrul studiilor efectuate la caine si maimuta a fost observata prelungirea intervalului QT la concentratii din plasma mai mari de 6 ori si respectiv 12 ori, fata de concentratiile asteptate la om cand se administreaza doza zilnica maxima recomandata de 300 mg de doua ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de faza 3, nu a fost observata o prelungire semnificativa clinic a intervalului QT la grupul de pacienti la care s-a administrat doza zilnica recomandata de maraviroc comparativ cu grupul de pacienti la care s-a administrat doar TOB sau intr-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potentialului Celsentri de a prelungi intervalul QT.
Nu exista un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu Celsentri. Tratamentul supradozajului trebuie sa includa masuri suportive generale, incluzand mentinerea pacientului in pozitie supina, evaluarea atenta a functiilor vitale, a tensiunii arteriale si ECG.
Daca este necesar, se recomanda eliminarea cantitatii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emeza. Se poate de asemenea administra carbune activat pentru a favoriza eliminarea substantei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leaga moderat de proteinele plasmatice.
Compozitie
Celsentri este un medicament care contine substanta activa maraviroc. Acesta este disponibil sub forma de comprimate ovale, de culoare albastra (150 mg si 300 mg).
Ambalaj
Comprimatele sunt de culoare albastra, ovale, biconvexe, filmate si inscriptionate cu MVC 300.