Proprietati farmacocinetice
In primele studii de farmacocinetica a cisplatinei pe animal si om,concentratia de platina totala s-a masurat prin spectrometrie cu absorbtie atomica sau prin administrarea medicamentului marcat radioactiv.
Studii pe caini au aratat ca dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze, nivelele plasmatice ale cisplatinei inregistreaza o curba bifazica cu un timp de injumatatire initial de 22 de minute si un timp de injumatatire final de aproape 5 zile. S-au determinat concentratii tisulare ridicate in rinichi, ficat, ovar siuter.
Acelasi tip de curba bifazica se evidentiaza si la om dupa administrare in bolus. Timpul de injumatatire initial este de 25-49 min si timpul de injumatatire final de la 3 la 4 zile. Intr-un studiu recent raportand o faza rapida cu un timp de injumatatire de 23 min si o faza lenta cu un timp de injumatatire de 67 ore, valorile au fost inconcordanta cu observatiile efectuate anterior.
Se poate spune ca apare si o a treia faza excretorie cu timp de injumatatire mai lung demonstrata de concentratia plasmatica de platina crescuta dupa 21 de zile. In timpul fazei terminale mai mult de 90% din medicament este legat de proteinele plasmatice.
Excretia urinara a produsului este incompleta: la 5 zile de la administrare se elimina in urina numai 27-45% din doza. Dozarile nivelelor de platina libera efectuate la om au evidentiat un timp mediu de injumatatire de 48 min dupa administrarea in bolus care corespunde probabil timpului deinjumatatire initial (25-49 min) observat atunci cand se monitorizeaza concentratia de platina totala si reflecta distributia medicamentului.
Excretia urinara a platinei filtrabile este mai mare (75%) dupa perfuzie de 6 ore decat dupa injectarea aceleiasi doze de cisplatina in 15 min (40%). diureza indusa prin hidratare cu volum mare de lichid sau perfuzie cu manitol s-a asociat cu reducerea concentratiei platinum in urina. reducerea concentratiei de cisplatina determinata de un volum urinar mai mare poate avea un rol protector renal.
Activitatea pe tumori experimentale
Produsul s-a demonstrat a fi activ intr-un mare numar de tumori experimentale:
- melanomul B16;
- carcinomul mamar CD8FI;
- tumoarea de colon 26;
- carcinosarcomul 256 Waiker;
- carcinomul pulmonar Lewis;
- leucemia P388;
- sarcomul osteogenic Ridgway;
Asociata cu alte produse, cisplatina a demonstrat o marcata actiune terapeutica sinergica impotriva tumorilor murine sistemice (sarcom 180, leucemie L 1210, tumori mamare induse prin DMBA, reticulosarcom). Testele de rezistenta si rezistenta incrucisata pe diverse sublinii de L1210 si P388 sensibile si rezistente la cisplatina si la anumiti agenti alchilanti (ciclofosfamida, melfalan, BCNU), au pus in evidenta diferite tipuri de raspuns indicand mecanisme de actiune diferite ale acestor agenti.
Proprietati farmacodinamice
Dupa cum au demonstrat studiile clinice efectuate in vitro, cisplatina actioneaza la nivelul ADN. Selectivitatea izomerului cis se poate datora capacitatii sale de a reactiona cu ADN-ul intr-o configuratie sterica particulara. Alterarea modelului ADN duce la inhibarea sintezei acestuia. Produsul nu actioneaza pe o faza anume a ciclului celular.
Indicatii
Cisplatina este indicata ca terapie paliativa in:
Tumori testiculare metastatice:
- cisplatina este utilizata in combinatie terapeutica cu alti agenti chimioterapici la pacienti cu tumori testiculare metastatice care au fost initial tratati cu radioterapie si/sau chirurgical;
- cisplatina poate fi utilizata in combinatie cu bleomycin sulfat si vinblastine sulfat;
Tumori ovariene metastatice:
- cisplatina este utilizata in combinatie terapeutica cu alti agenti chimioterapici la pacienti cu tumori ovariene metastalice care au beneficiat deja de tratamente radioterapice si/sau chirurgicale;
- cisplatina poate fi utilizata in combinatie cu adriamycin si/sau ciclofosfamida;
Cisplatina ca agent unic este indicata ca tratament de linia a doua la pacienti cu tumori ovariene metastatice refractare la terapia standard, netratati initial cu cisplatina.
Cancer avansat al vezicii:
- cisplatina este indicata ca agent terapeutic unic pacientilor cu cancer avansat al vezicii, care nu mai raspund la radioterapie si/sau chirurgie;
Cancer al capului si gatului:
- cisplatina in combinatii standard cu alte chimioterapice este indicata postradioterapie si/sau chirurgie la pacientii afectati de cancer al capului si gatului;
Dozare si mod de administrare
Cisplatina trebuie administrata doar intravenos, in perfuzie lenta, asa cum este descris in continuare:
Acul intravenos si/sau setul de perfuzie nu trebuie sa contina nici o parte din aluminiu care poate intra in contact cu cisplatina. Aluminiul reactioneaza cu cisplatina provocand precipitare si scaderea activitatii.
Tumori testiculare metastatice:
O combinatie chimioterapeutica eficienta in tratarea acestor pacienti consta in cisplatina, bleomycin sulfat si vinblastin sulfat administrate dupa cum urmeaza:
- cisplatina 20 mg/metru patrat i.v. timp de 5 zile consecutive (ziua 1-5) repetate la fiecare 3 saptamani, timp de 3 cicluri.
- bleomycin sulfat: 30 u. i.v. saptamanal (ziua 2) timp de 12 doze consecutive;
- vinblastin sulfat: 0,15-0,20 mg/kg i.v. de 2 ori pe saptamana (zilele 1 si 2) la fiecare 3 saptamani, maximum 8 doze.
Tumori ovariene metastatice:
O combinatie chimioterapica eficienta in tratarea acestor bolnavi consta in cisplatina si adriamycin administrate dupa cum urmeaza:
- cisplatina: 50 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 saptamani (ziua 1);
- adriamycin: 50 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 saptamani (ziua 1);
Pentru administrarea de adriamycin se vor respecta instructiunile din ambalajul respectiv. In combinatie cisplatina cu adriamycin, cele doua medicamente trebuie administrate separat.
Ca agent terapeutic unic, cisplatina trebuie administrata in doza de 100 mg/metru patrat i.v., repetata la fiecare 4 saptamani. cancer avanat al vezicii urinare:
- cisplatina trebuie administrata ca agent unic chimioterapic in doza de 50-70 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 sau 4 saptamani, dupa indicatia medicului; - pacientii tratati in prealabil trebuie sa primeasca o doza initiala de 50 mg/metru patrat repetata la fiecare 4 saptamani;- perioada de tratament se stabileste in functie de prescriptia medicala;
La administrarea cisplatinei trebuie luate in considerare urmatoarele principii:
- cisplatina trebuie administrata intr-o solutie pentru administrare intravenoasa continand cel putin 0,3% NaCl, aceasta cantitate de ioni clorura este esentiala pentru mentinerea cisplatinei stabila in solutie;
- cisplatina trebuie diluata in continuare in solutie 0,9% NaCI sau in 1/2 sau 1/3 N ser fiziologic continand 5% glucoza; - nefrotoxicitatea indusa de cisplatina poate fi redusa mentinand un debit urinar de cel putin 100 ml/h; aceasta se poate realiza prehidratand cu 2 I de solutie parenterala adecvata si posthidratand (cantitate recomandata: 2500 ml/metru patrat in 24 h); - daca hidratarea nu produce debitul urinar adecvat, poate fi administrat un diuretic osmotic (ca manitol);
- cisplatina in doza de 60 mg/metru patrat administrat in decurs de 1-2 ore este bine tolerat, doze mai mari trebuie administrate in decurs de 6-8 ore, cu suficienta hidratare pentru a mentine debitul urinar adecvat inainte si dupa perfuzie.
- administrarea cisplatinei poate duce la tulburari electrolitice si simptome de hipomagneziemie (electrolitii serici trebuie monitorizati inaintea, in timpul si dupa fiecare cura de cisplatina);
- nu trebuie administrata o noua doza de cisplatina atata timp cat creatinina serica este peste 1,5 mg/ml si/sau ureea sanguina (bun) este peste 25 mg/100 ml, iar elementele sanguine circulante nu sunt la un nivel acceptabil (trombocite peste 100 000/mm cubi, leucocite peste 4 000/mm cubi );
- dozele urmatoare nu trebuie administrate pana cand testele audiometrice nu arata acuitatea in limite normale;
Ca si alti agenti potentiali toxici, cisplatina trebuie manuita cu precautie.
Deoarece contactul cu pielea poate produce reactii locale, este recomandata utilizarea manusilor. Daca cisplatina vine in contact cu pielea sau mucoasele, acestea se vor spala imediat cu apa si sapun.
Contraindicatii
Antecedente de reactii alergice la cisplatina sau alte produse continand platina.
Reactii adverse
Nefrotoxicitatea: insuficienta renala cu caracter cumulativ corelata cu doza este toxicitatea limitanta a dozei in cazul cisplatinei. Toxicitatea renala a fost observata la 28-36% dintre pacientii tratati cu doza unica de 50 mg/metru patrat.
Se manifesta in a doua saptamana dupa administrare, prin cresterea ureei sanguine, creatininei si acidului uric sanguin si/sau scaderea clearance-ului creatininei.
Au fost, de asemenea, raportate cazuri de microhematurie. Alterari ale functiei renale au fost asociate cu alterari tubulare renale. Pentru a reduce nefrotoxicitatea, cisplatina este administrata cu hidratare si manitol pentru a forta diureza pe o perioada de 6-8 ore, sau conform aprecierii medicului.Totusi, toxicitatea renala poate surveni in ciuda acestor masuri.
Ototoxicitatea: La mai mult de 31% dintre pacientii tratati cu doza unica de 50 mg/metri patrati cisplatina, ototoxicitatea se manifesta prin tinitus si/ sau pierderea auzului la frecventele inalte (4 000-8 000 Hz).
Efectele ototoxice sunt mai severe la copii. pierderea auzului poate fi unilaterala sau bilaterala si tinde sa fie mai severa si mai frecventa cu repetarea dozelor. Nu este clar daca ototoxicitatea indusa decisplatina este reversibila.
Hematologice: Mielodepresia survine la unii pacienti tratati cu cisplatina. Nivelul minim al trombocitelor si leucocitelor survine intre zilele 18 si 23 (limite 7,5-45). Majoritatea pacientilor isi revin in jurul zilei 39 (limite 13-62). leucopenia si trombocitopenia sunt mai pronuntate la doze de peste 50 mg/metri patrati. anemia (scadere cu 2 g Hb/100 ml) survine cu frecventa similara.
Gastrointestinale: Greturi pronuntate si varsaturi survin la aproape toti pacientii tratati cu cisplatina, fiind uneori atat de severe incat impun oprirea tratamentului. Greturile si arsurile survin de obicei in timpul primelor 1-4 ore dupa tratament si dureaza pana la 24 de ore. Greturile si anorexia pot persista in grade variate pana la peste o saptamana dupa tratament.
Electrolitii serici: Hipomagneziemia, hipocalcemia si hipofosfatemia pot surveni la pacientii tratati cu cisplatina si sunt probabil datorate alterarilor tubulare renale. A fost ocazional raportata tetania la pacienti cu hipocalcemie si hipomagneziemie. Nivelele electrolitilor serici revin de obicei la normal dupa administrarea i.v.a suplimentelor de electroliti si intreruperea cisplatinei. hiperuricemia survine cu aceeasi frecventa ca si cresterea ureei sanguine si creatininei serice. Este mai pronuntata dupa doze mai mari de 50 mg/metru patrat. Valoarea maxima a acidului uric survine in general la 3-5 zile dupa administrarea cisplatinei. Terapia cu allopurinol poate reduce eficient nivelul acidului uric.
Neurotoxicitatea: De obicei reprezentata de neuropatii periferice,survine la unii pacienti. Au fost descrise pierderea gustului si a perceptiei spatiale. Neuropatiile induse pot surveni dupa terapia prelungita (4-7 luni), dar au fost observate simptome si dupa o singuradoza. Datele preliminare sugereaza ca neuropatiile periferice pot fii reversibile la unii pacienti. A nu se utiliza produsul dupa data expirarii inscrisa pe ambalaj!
interactiuni medicamentoase si alte interactiuni
cisplatina este in general utilizata in combinatii chimioterapice. In acest caz, trebuie evaluat potentialul toxic sinergic, in special la nivel medular si renal.
Atentionari si precautii speciale
Cisplatina induce nefrotoxicitate, mielodepresie si ototoxicitate, care pot agrava suferintele preexistente ale respectivelor organe.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativa, trebuie efectuate teste audiometrice inaintea si in timpul tratamentului cu cisplatina. Examenele hematologice trebuie efectuate saptamanal.
Functia hepatica trebuie monitorizata periodic. De asemenea trebuie efectuate examene neurologice periodice.
Cisplatina trebuie administrata sub supravegherea unui medic specialist si doar in unitatile experimentate si dotate adecvat. Deoarece cisplatina produce nefrotoxicitate cumulativa, trebuie masurate inaintea inceperii tratamentului si inaintea fiecarei cure de cisplatina:
- creatinina serica;
- ureea;
- clearance-ul creatininei;
- nivelele de potasiu, magneziu si calciu;
Administrarea concomitenta de antibiotice aminoglicozide poate potenta nefrotoxicitatea cisplatinei. Nefrotoxicitatea creste cu repetarea ciclurilor de tratament. La doza recomandata, cisplatina nu trebuie administrata mai frecvent de o data la 3-4 saptamani. Trebuie asteptata normalizarea functiei renale inainte de readministrarea cisplatinei.
Ototoxicitatea este semnificativa, poate fi mai pronuntata la copii si se manifesta prin tinitus si/sau scaderea acuitatii la frecvente inalte.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativa, trebuie efectuate teste audiometrice inaintea administrarii fiecarei doze de cisplatina. Reactiile anafilactice ca edem facial, bronhospasm, tahicardie si hipotensiune arteriala au fost, de asemenea, raportate.
Aceste reactii pot aparea la cateva minute dupa administrarea cisplatinei si sunt tratate cu adrenalina, corticosteroizi si antihistaminice.
Cisplatina este mutagenica la bacterii si produce aberatii cromozomiale in culturile tisulare. Cu toate ca teratogenitatea si carcinogenitatea nu au fost stabilite, compusii cu mecanism similar de actiune si activitate mutagena similara sunt considerati carcinogeni.
Supradozare
Este vitala calcularea corecta a dozelor de cisplatina (de obicei in mg/metru patrat). In cazul aparitiei nefrotoxicitatii severe sau leucopeniei/trombocitopeniei, tratamentul trebuie intrerupt si luate masuri adecvate pentru corectarea acestora.