Leucemia cu celule paroase

Generalitati

Leucemia cu celule paroase este un tip de cancer in care maduva produce prea multe limfocite. Este o forma de leucemie limfatica cronica, celula originara fiind limfocitul B.

Acest tip de cancer al maduvei si sangelui are o evolutie destul de imprevizibila: se poate agrava foarte repede intr-un interval scurt sau poate ramane in acelasi stadiu ani de zile.

Este o leucemie destul de rara, reprezentand aproximativ 2% din totalitatea leucemiilor diagnosticate si mai putin de 2000 de cazuri nou aparute in America de Nord si in Europa de Vest impreuna in decursul unui an.

Boala are aceasta denumire din cauza aspectului celulelor la microscop (celulele maligne emit numeroase proiectii citoplasmatice la suprafata).

In mod normal, maduva osoasa produce celule stem (progenitoare si imature). Acestea, sub influenta diversilor stimuli si factori de crestere se diferentiaza in celule cu o anumita activitate bine stabilita. O celula stem sangvina poate deveni o celula progenitoare mieloida sau limfoida. La randul ei, celula mieloida da nastere la 3 tipuri de celule sangvine mature:
- eritrocite (rolul lor este de a transporta oxigen si alte substante nutritive spre intregul organism)
- leucocite, cu rol de protectie impotriva infectiilor
- trombocite, care au rol in hemostaza, prin capacitatea lor de a forma cheaguri de sange.
Celula stem limfoida se transforma in limfoblast si acesta, la randul lui formeaza 3 tipuri de limfocite:
- limfocitul B care este capabil sa produca anticorpi pentru a facilita lupta impotriva infectiilor
- limfocitul T care vine in ajutorul limfocitului B
- celulele NK (natural killer) care ataca celulele canceroase si virusurile.
Deci, o celula stem sangvina trece prin mai multe etape pana sa devina o celula rosie, alba sau un trombocit.

In leucemia cu celule paroase apare o proliferare anormala a celulelor stem care se transforma intr-un procent mult mai mare in limfocite. Aceste limfocite anormale sunt LB monoclonale care ajung sa infiltreze sistemul reticulo-endotelial al pacientului si sa afecteze in mod grav functionarea corecta a maduvei, ceea ce va duce la insuficienta medulara cu pancitopenie (scaderea semnificativa a tuturor celulelor produse de maduva: eritrocite, trombocite, leucocite). Celulele leucemice pot infiltra si ficatul si splina determinand aparitia organomegaliilor. Clinic, datorita functionarii deficitare a celulelor sistemului imun, pacientul se va confrunta cu infectii recurente, cu anemie si hemoragii intense.

Leucemia cu celule paroase este incadrata in leucemiile limfatice cronice, este un cancer cu celule B mature. Exista 2 variante de leucemie cu celule paroase: cea care afecteaza cu precaderea barbatii si populatia asiatica si varianta non-asiatica (care este mult mai dificil de tratat comparativ cu forma clasica de leucemie cu celule paroase sau cu alte forme de leucemii cronice). Varianta de leucemie cu celule paroase se caracterizeaza prin leucocitoza marcata (uneori chiar peste 100000/ mm3), evolutie mai agresiva care impune tratament intens si administrat frecvent, celule cu nucleu excesiv de mare comparativ cu dimensiunile lor, productie relativ scazuta de fibronectina (productia excesiva a acesteia este o caracteristica a leucemiei cu celule paroase) si exprimare scazuta a CD25 la suprafata celulelor (cantitatea scazuta a acestui receptor pentru interleukina 2 explica de ce acest tip de leucemie este mai rezistenta la tratament).
Prognosticul (sansele de vindecare) depinde de:
- viteza evolutiei leucemiei
- raspunsul la tratament.
Tratamentul corect duce in cele mai multe cazuri, la instalarea remisiunii (perioada in care leucemia este asimptomatica)

Cauze si factori de risc

Cauzele de aparitie a leucemiei cu celule paroase raman necunoscute, insa se pare ca nu este determinata de consumul de tutun, de expunerea la radiatii ionizante, pesticide sau chimicale industriale. Boala apare mai frecvent la populatia alba si afecteaza mai mult barbatii (raportul barbati : femei este de 5:1). Varsta medie de aparitie este de 50 de ani (varianta de leucemie cu celule paroase apare insa mai frecvent dupa 70 de ani).
Exista o serie de factori de risc ce cresc sansele de aparitie a acestei forme de leucemie. Sunt studii care demonstreaza ca exista o corelatie intre expunerea la benzen, organofosforice si alti solventi, precum si infectia cu Citomegalovirus si aparitia bolii. Totusi, expunerea pacientului la anumiti factori de risc nu duce in mod obligatoriu la leucemie, cum nici evitarea lor nu protejeaza pacientii de boala. In cazul in care pacientii considera ca au fost expusi unor factori de risc, sunt sfatuiti sa anunte cat mai rapid medicul.

Semne si simptome

Semnele si simptomele leucemiei cu celule paroase sunt nespecifice si includ: astenie fizica si psihica, infectii recurente si dureri cu localizare subcostala.
Cel mai frecvent, pacientii cu leucemie cu celule paroase se plang de oboseala permanenta (expresia clinica a anemiei). Aproximativ 1/3 au hemoragii recurente datorita trombocitopeniei, iar o alta treime prezinta febra si infectii datorita neutropeniei. Simptomele datorita infiltrarii maligne a sistemului reticulo-endotelial pot sa apara sub forma disconfortului abdominal (ca urmare a maririi splinei in volum). Un procent semnificativ din pacienti pierd in greutate, au febra, transpiratii nocturne profuze (ca in cazul altor boli limfoproliferative).
Leucemia cu celule paroase este asociata cu infectii cu germeni gram negativi si pozitivi dar si cu micobacterii si fungi. Pacientii se confrunta si cu infectii cu germeni oportunisti (germeni care sunt incapabili sa determine aparitia unor boli intr-un organism sanatos, dar care devin patogeni cand terenul imun al gazdei este slabit). Astfel de germeni sunt Legionella, Toxoplasma, Lysteria. Exista cazuri in care leucemia apare in contextul altor boli, cum ar fi cazul sclerodermiei, poliartritei nodoase, polimiozitei, piodermei gangrenosa. Mai rar, leucemia este asociata cu paraproteinemii, boli sistemice cu celule mastoide.

Consult de specialitate

Datorita faptului ca simptomele sunt nespecifice, pacientii sunt sfatuiti sa se adreseze medicului daca prezinta:
- astenie prelungita fara o cauza anume
- febra si infectii recurente
- tendinta la hemoragii prelungite
- dispnee
- durere sau senzatie de apasare subcostala
- noduli nedurerosi cu localizare cervicala, axilara, inghinala.

Diagnostic

Examinarile si investigatiile paraclinice sunt esentiale stabilirii unui diagnostic corect si sigur, precum si orientarii tratamentului si includ:
- Anamneza si examenul fizic general (medicul trebuie sa afle daca exista in antecedente personale sau heredo-colaterale ale bolnavului alte boli, infectii, hematopatii).
La examenul fizic, pacientii prezinta cel mai frecvent splenomegalie (ea poate fi masiva in peste 80% din cazuri). Hepatomegalia apare in 20% din cazuri, iar limfadenopatiile in 10%. Adenopatia este destul de rara, putini pacienti avand ganglioni palpabili cu un diametru de peste 2 cm. Totusi, in timp apare adenopatia interna (se descopera la peste 75% din pacientii autopsiati).
- Hemoleucograma completa - cu determinarea numarului de eritrocite, trombocite, leucocite, a hemoglobinei (proteina din eritrocite specializata in transportul oxigenului), hematocritului, volumului eritrocitar mediu. Pentru recoltarea sangelui, medicul va punctiona o vena superficiala si va colecta volumul necesar intr-un recipient special (cu anticoagulant) atasat acului de punctie. Proba este trimisa in timp util laboratorului de analize pentru a se efectua numaratoarea elementelor figurate din sange. Hemoleucograma are indicatie diagnostica, insa este utila si pentru monitorizarea raspunsului la terapie.
- Frotiu din sange periferic: se foloseste pentru a observa la microscop aspectul celulelor (daca sunt paroase sau nu), numarul si diversele lor particularitati morfologice (forma, culoare, particule intracitoplasmatice, prelungiri membranare).
- Aspiratie si biopsie de maduva: punctia medulara se realizeaza prin introducerea unui ac special in stern si extractia unui fragment tisular, unui volum sangvin si unei parti de tesut medular, pentru a analiza microscopic modificarile de la acest nivel. Procedura presupune intai realizarea unui camp chirurgical cu sterilizarea zonei tegumentare. Pacientul este anesteziat local deoarece procedura este destul de dureroasa. Apoi este introdus un ac (numit ac Jamshidi) in os si se extrage o anumita cantitate de tesut si sange.
- Imunofenotipare: este un test in care celulele obtinute din maduva sunt analizate sub microscop pentru a observa daca exprima sau nu anumite proteine pe suprafata. Acest test este mult mai confortabil si sigur pentru pacient, iar diagnosticul este pus cu mult mai multa siguranta. Principalul dezavantaj este costul ridicat. Celulele din leucemia cu celule paroase apar mai mari decat cele normale si exprima pe suprafata CD25, CD19, CD20, CD22 (acestea sunt proteine ce apar la suprafata limfocitelor si leaga diverse substante importante in cooperarea intercelulara).
- Computer tomografia: este o procedura imagistica prin care se obtin imagini din interiorul organismului. Pentru o mai mare precizie, insa doar in anumite cazuri, se poate injecta o substanta de contrast (pentru a evidentia raportul diverselor tumori cu vasele sangvine sau pentru a vizualiza mai bine formatiunile de interes). CT abdominal se realizeaza pentru a verifica prezenta splenomegaliei sau a adenopatiilor.

Rezultate sugestive pentru diagnosticul leucemiei cu celule paroase includ:
- pancitopenie la hemoleucograma: daca, insa, numarul de celule paroase este ridicat, celularitatea sangvina va aparea crescuta; anemia este de obicei severa, normocroma, normocitara;
- prezenta celulelor paroase pe frotiu (sunt celule cu prelungiri citoplasmatice);
- modificarea arhitecturii normale a maduvei osoase, celulele aparand separate prin spatii intercelulare mari (aspectul maduvei seama cu un ou prajit)
- infiltrarea splinei cu celule mononucleare.

Datele obtinute in urma investigatiilor paraclinice sunt importante deoarece orienteaza tratamentul. Terapia tine cont de:
- numarul de celule leucemice, numarul de eritrocite si de trombocite
- existenta splenomegaliei
- infectii sau alte semne de functionare deficitara a organismului
- rezistenta leucemiei la tratamentul anterior.

Diagnostic diferential

Leucemia cu celule paroase are semne si simptome comune cu alte boli hematologice, deci diagnosticul diferential va trebui sa includa:
- pancitopenia si fibroza medulara,
- leucemia prolimfocitara,
- leucemia cronica limfocitara,
- limfomul slab diferentiat,
- limfomul de zona marginala splenica,
- mieloscleroza,
- mastocitoza sistemica.

Stadializare

Stadializarea reprezinta procesul prin care se stabileste cu precizie extinderea cancerului in organism. Pentru leucemia cu celule paroase nu exista un sistem standard, cum este in cazul altor leucemii, ci este grupata in boala netratata, boala progresiva si boala refractara la tratament.
Boala netratata: este stadiul initial la boliii, diagnosticata recent, in care tratamentul nu a fost adresat decat simptomelor (infectiei, scaderii ponderale) si nu procesului patogen de baza. In cazul leucemei netratate pot sa apara: splenomegalie, pancitopenie (expresie a insuficientei medulare), infiltrare medulara leucemica.
Boala progresiva: este situatia in care leucemia a fost tratata deja (fie cu citostatice, fie chirurgical prin splenectomie), insa procesul continua. Se caracterizeaza prin: cresterea continua a celulelor paroase in maduva si in sangele periferic, pancitopenie severa (comparativ cu stadiul initial).
Boala refractara: este stadiul in care boala este refractara la tratament, simptomele, semnele si datele paraclinice fiind nemodificate.

Evolutie

Evolutia bolii este variabila, iar leucemia se poate extinde, afectand intregul organism. Celulele pot invada un organ parenchimatos (cum ar fi creierul, inima, ficatul) si pot da nastere unor tumori solide, sau pot invada, avand aceleasi consecinte, ganglionii limfatici. Tumora nou formata (metastaza) este in cazul acesta de acelasi tip ca neoplazia primara. De exemplu, daca leucemia se extinde in creier, celulele canceroase de aici, vor fi tot celule leucemice, iar pacientul va suferi de metastaza leucemica, nu de cancer cerebral.

Tratament

Exista pacienti cu leucemie cu celule paroase care au simptome estompate si nu necesita un tratament agresiv, prelungit sau administrat frecvent. Sunt scheme terapeutice adresate tuturor pacientilor cu leucemie cu celule paroase, in functie de manifestarile clinice, rezultatele paraclinice si stadializare. Tratamentul este in principal de 3 feluri: chimioterapie, chirurgical sau terapie biologica. Transplantul de maduva este inca studiat si a fost inclus in numeroase studii clinice care doresc sa observe eficienta lui.
Tratamentul se adreseaza in special pacientilor ale caror simptome interfera cu desfasurarea activitatilor zilnice, pacientilor cu pancitopenie extrem de severa (neutropenie sub 1000 celule/mm3, trombocitopenie cu valori sub 100000/ml), anemie sub 8 g/dl. Indicatii mai putin obisnuite sunt: splenomegalie simptomatica, vasculita, afectare osoasa, infectii recurente, leucocitoza cu o proportie mare de celule paroase, adenopatie masiva si dureroasa.
Totusi, aproximativ 10% din pacienti nu vor necesita tratament deloc. Spre deosebire de alte cancere, rata succesului terapeutic nu este influentata de stadiul bolii. In leucemia cu celule paroase pacientului i se administreaza un medicament o data, nu o combinatie polimedicamentoasa.
Exista mai multe optiuni terapeutice cu eficienta dovedita in tratamentul leucemiei cu celule paroase. Unele sunt incluse in tratamentul standard, in timp ce altele sunt inca in studiu. Inainte de a incepe un tratament, pacientului trebuie sa ii fie prezentata si optiunea de a participa la un studiu clinic. Scopul acestuia este de a analiza efectele diverselor medicamente care s-au dovedit a fi eficiente in laborator asupra celulelor leucemice. In functie de rezultatele studiilor, schemele terapeutice pot fi modificate.

Tratamentul standard actual

Expectativa vigilenta

Expectativa vigilenta („Watchful waiting”) - reprezinta de fapt monitorizarea evolutiei bolii fara administrarea unui tratament specific, pana in momentul in care se modifica starea clinica sau parametrii paraclinici.

Chimioterapia

Citostaticele sunt medicamente utilizate in tratamentul cancerului pentru proprietatile lor de a inhiba diviziunea celulelor tumorale sau prin efectul citonecrotic (realizeaza liza celulara). Citostaticele pot fi administrate oral sau injectate intravenous sau intra muscular. Ajung in sange si sunt distribuite in intregul organism (in cadrul terapiei sistemice). Daca citostaticele sun injectate direct in maduva spinala sau intr-un organ parenchimatos, medicamentele isi exercita efectul doar in acea zona (chimioterapie locala). Modul de administrare al chimioterapiei depinde foarte mult de tipul si stadiul bolii.
Chimioterapicele de prima intentie utilizate in leucemia cu celule paroase sunt cladribina si pentostatinul. Sunt analogi purinici si au avantajul de a avea reactii adverse mai reduse comparativ cu regimurile chimioterapice traditionale.
- Cladribina poate fi administrata prin injectie subcutanata sau cu ajutorul unei pompite purtate permanent de pacient (din ea se elibereaza substanta treptat in decursul a 24 de ore). Aceasta pompita trebuie purtata timp de 7 zile. Majoritatea pacientilor primesc cladribina pe cale intravenoasa, 5-7 zile. Efectele adverse au fost destul de rar descrise si sunt in principal reprezentate de astenie si febra (ca rezultat al substantelor eliberate din celulele lizate). Exista insa si riscul de aparitie a insuficientei renale acute in cazul citolizelor brutale si intense.
- Pentostatinul este asemanator din punct de vedere chimic cladribinei si are o rata similara de succes. Se administreaza insa o perioada mult mai lunga de timp (1 doza la 2 saptamani, timp de 6 luni). Dupa administrarea acestui tratament, sistemul imun al pacientului este foarte slabit insa maduva isi recapata functia normala. Tratamentul induce remisiunea pe termen lung. Peste 85% din pacienti raspund favorabil la acest tip de tratament.
Se pare totusi ca aceste medicamente cresc riscul de aparitie a altor cancere (este o problema comuna tutror citostaticelor), in special limfoame Hodgkin si non-Hodgkin. De aceea este foarte importanta monitorizarea pacientului pe termen lung.

Tratamentul biologic

A doua linie terapeutica este reprezentata de tratamentul biologic. El se adreseaza pacientilor cu boala rezistenta la analogii purinici si include anticorpi monoclonali (Rituximab) sau Interferon alfa.
- Anticorpii monoclonali sunt utilizati in leucemiile rezistente la cladribina si au drept efect distrugerea LB canceroase. Cel mai utilizat este rituximab si se pare ca este capabil sa induca remisiune completa chiar in formele severe de boala.
- Interferonul alfa este un produs cu prorietati imune, eficient la un numar restrans de pacienti. La 65% din pacienti, medicamentul a determinat o ameliorare usoara a bolii.
Pentru a putea aprecia eficienta terapiei biologice sunt necesare 6 luni, iar criteriile dupa care ii este apreciat succesul sunt cresterea nivelului hemoglobinei la peste 12g/dl, normalizarea trombocitelor si a neutrofilelor.

Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical este in principal reprezentat de splenectomie (indepartarea chirurgicala a splinei). Poate induce remisiuni pe termen lung in special in cazul pacientilor cu afectare splenica importanta. Este mai putin eficienta comparativ cu chimioterapia. Splenectomia este indicata in cazul pacientilor cu splenomegalie ce determina aparitia disconfortului abdominal sau in cazul celor cu un nivel scazut al trombocitelor ce sugereaza purpura trombocitopenica idiopatica.

Alte tratamente

Exista si alte modalitati de tratament, care insa sunt deocamdata in stadiul de experiment:
- Transplantul de celule stem: procedeul presupune inlocuirea celulelor stem hematopoetice distruse in cadrul tratamentului citostatic sau transformate malign. Celulele stem sunt recoltate de la o ruda (frate sau sora) din sangele periferic sau din maduva si sunt congelate si depozitate pentru a fi utilizate mai tarziu. Dupa ce sedintele de chimioterapie se incheie, celulele stocate anterior vor fi introduse in organismul pacientului. Ele vor avea acelasi rol ca celulele proprii organismului in care au fost injectate.
- Pacientii cu anemie sau trombocitopenie pot primi masa eritrocitara si trombocite prin transfuzie sangvina.
- In ciuda faptului ca celulele paroase au durata de viata lunga (nu se divid foarte rapid), unii pacienti in stadii terminale sunt tratati cu agenti citostatici cu spectru larg, cum este Metotrexatul (acesta este eficient in special pe celule cu diviziune rapida). Totusi, rata de succes este destul de mica.

Tratamentul in functie de stadiu

Boala netratata: daca hematocritul nu este foarte scazut si simptomele nu sunt foarte agresive se poate opta pentru monitorizarea atenta a evolutiei, fara sa i se efectueza un tratament specific. Daca insa, datele paraclinice se modifica, daca apare pancitopenie sau daca starea clinica se degradeaza, atunci se poate initia tratamentul. Optiunile in acest stadiu includ chimioterapie sau splenectomie.
Boala progresiva: tratamentul in acest stadiu poate include: chimioterapie, terapie biologica (mai ales Interferon alfa), splenectomie.
Boala refractara: schemele terapeutice in acest caz sunt mult mai complicate si includ: chimioterapie, tratament biologic, eventual transplant de celule stem.

Prognostic

Peste 95% din pacienti raspund bine la tratamentul cu pentostatin si cladribina si au o perioada de remisiune de 10 ani sau chiar mai mult. In cazul in care este necesar un al doilea tratament, schemele sunt in general aceleasi (decat daca boala a evoluat intre timp si trebuie sa fie mai agresiv), insa perioada de remisiune obtinuta va fi mai mica.
Cat de repede se va ameliora starea paceintului depinde foarte mult de:
- cat de avansata era boala in momentul diagnosticului (inclusiv existenta eventualelor metastaze)
- starea generala a pacientului (coexistenta altor probleme de sanatate)
- modul de raspuns al pacientilor la terapia initiala (daca s-a inregistrat un raspuns complet sau doar partial)
- daca pacientul a avut reactii adverse rare dar grave la tratament (in special insuficienta renala acuta)
- felul in care a resimtit pacientul evolutia starii sale generale de sanatate sub tratament.
Indiferent de cat de bine raspund la tratament, pacientii cu leucemie cu celule paroase nu trebuie considerati vindecati, ci trebuie monitorizati atent, trebuie examinati periodic prin efectuare de analize, in principal hemoleucograma de 2 ori pe an si prin prezentarea la un control, anual. Pacientii sunt sfatuiti sa urmeze intocmai schemele terapeutice, sa se prezinte la controalele periodice si sa anunte medicul daca apar modificari ale starii generale sau daca au reaparut simptomele bolii.
Pacientii cu leucemie cu celule paroase au un risc mai mare de a dezvolta o neoplazie secundara, in special cancere de colon sau plaman. Riscul se coreleaza cu numarul de celule paroase din maduva, nu cu utilizarea citostaticelor.

Programeaza-te rapid

Prof. Dr. Coskun Tecimer
Group Florence Nightingale Hospitals - Bucuresti

Dr. Fejer Eniko Reka
Spitalul Nord Pipera - Bucuresti

Dr. Poroschianu Marius Nicusor
Spitalul Nord Pipera - Bucuresti