ROCEPHIN, pulbere liofilizata

Prospect

Compozitie
Substanta activa: ceftriaxona sub forma de sare disodica. Flacoane cu substanta uscata, echivalenta cu 250 mg, 500 mg, 1 g si 2 g ceftriaxona. Exipienti: fiola de solvent pentru injectare i.m. contine 1% solutie de clorhidrat de lidocaina, iar pentru administrarea i.v., apa distilata pentru injectare. 1 ml solvent pentru injectare i.m. contine 10,66 mg monohidrat clorhidrat de lidocaina, echivalent a 10,0 mg clorhidrat de lidocaina anhidra. Rocephin contine aproximativ 83 mg (3,6 mEq) de sodiu per gram de ceftriaxona.

Actiune terapeutica
Activitatea bactericida a ceftriaxonei rezulta din inhibarea sintezei peretelui celular. Ceftriaxona exercita in vitro activitatea antibacteriana asupra unui mare numar de germeni gramnegativi si grampozitivi. Ceftriaxona are o deosebita stabilitate fata de actiunea majoritatii beta-lactamazelor, atat a penicilinazelor, cat si a cefalosporinazelor produse de germenii gramnegativi si grampozitivi. Ceftriaxona este in mod curent activa fata de urmatoarele microorganisme, atat in vitro, cat si in infectii clinice (vezi "Indicatii si utilizare"): germeni aerobi grampozitivi; staphylococcus aureus (meticilin sensibil), staphylococcus coagulazonegativi, streptococcus pyogenes (beta-hemolitic, grupa A), streptococcus agalactiae (beta-hemolitic, grupa B), streptococi beta-hemolitici (care nu apartin grupelor A si B), streptococcus viridans, streptococcus pneumoniae. Nota: Speciile staphylococcus spp. sunt rezistente si la cefalosporine, inclusiv la ceftriaxona. In general, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium si listeria monocytogenes sunt rezistente. germeni aerobi gramnegativi: Acinetobacter Iwoffi, Acinetobacter anitranus (in special A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, bacterii de tip Alcaligenes, Borrelia burgdoferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus, (inclusiv C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia colii, enterobacter aerogenes*, enterobacter cloacae*, enterobacter spp.(altii)*, Haemophylus ducreyi, Haemophylus influenzae, Haemophylus parainfluenzae, Hafnia alvei, klebsiella oxytoca, klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (inainte Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moroxella spp. (altele), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoea, neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (altele)*, Providentia rettgeri, Providentia spp. (altele), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non-tifoida), Serratia marcescens, Serratia spp. (altele), Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altele).
Nota: Multe din speciile mentionate mai sus, care au rezistenta multipla la alte antibiotice, precum aminopeniciline si ureidopeniciline, cefalosporine mai vechi si aminoglicozide, sunt sensibile la ceftriaxona. Treponema pallidum este sensibila in vitro si in experientele pe animale. Investigatiile clinice au aratat ca sifilisul primar si secundar raspunde bine la terapia cu ceftriaxona. Cu putine exceptii, tulpinile clinice ale P. aeruginosa sunt rezistente la ceftriaxona. Germeni anaerobi: Bacteroides spp. (sensibile la bila)***, Clostridium spp. (cu exceptia grupei C. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (altele), Gaffkia anaerobica (inainte Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
Nota: Multe tupini de Bacteroides spp. (indeosebi B. fragilis), producatoare de beta-lactamaza sunt rezistente. Clostridium difficile este rezistent. Sensibilitatea la ceftriaxona poate fi determinata prin testul de difuziune pe disc, sau in agar, sau in bulion, utilizand tehnici standardizate, precum cele recomandate de Comisia pentru Standardele Laboratorului Clinic (NCCLS). Acest centru ofera urmatoarele criterii de interpretare a sensibilitatii la ceftriaxona:

Microorganismele trebuie sa fie testate utilizand discuri cu ceftriaxona, intrucat aceasta s-a dovedit a fi activa in vitro asupra unor tulpini care au manifestat rezistenta atunci cand au fost folosite discuri din clasa cefalosporinelor. Daca recomandarile NCCLS nu sunt utilizate in mod uzual, se vor folosi alte ghiduri de standardizare precum cele DIN, ICS sau altele.


Farmacocinetica: farmacocinetica ceftriaxonei este nelineara si toti parametrii farmacocinetici, cu exceptia timpului de eliminare prin injumatatire, sunt dependenti de doza, daca se bazeaza pe concentratiile total medicamentoase. Absorbtie: Concentratia plasmatica dupa administrarea i.m. a unei doze unice de 1 g este de 81 mg/l si se atinge in termen de 2-3 ore. Zona de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, dupa administrarea i.m., este echivalenta cu cea constatata dupa administrarea i.v. a unei doze echivalente, ceea ce indica o biodisponibilitate de 100% a ceftriaxonei administrate intramuscular. Distributie: Volumul de distributie al ceftriaxonei este de 7-12 l. Ceftriaxona a dovedit o excelenta penetrare a tesuturilor si a umorilor dupa administrarea unei doze de 1-2 g; se depisteaza concentratii mult peste concentratiile minime inhibitorii ale patogenilor care produc infectii, in termen de mai mult de 24 ore, in peste 60 de tesuturi sau umori, inclusiv plaman, inima, tractul biliar/ficat, amigdale, urechea medie si mucoasa nazala, oase si lichidul cefalorahidian, pleural, prostatic si sinovial. Atunci cand se administreaza intravenos, ceftriaxona difuzeaza rapid in lichidul interstitial, unde concentratiile bactericide impotriva germenilor sensibili se mentin timp de 24 ore. Legarea de proteine: Ceftriaxona se leaga reversibil de albumina, iar legarea scade odata cu cresterea concentratiei, de exemplu la o concentratie plasmatica de sub 100 mg/l ceftriaxona este legata in proportie de 95%, in timp ce la o concentratie de 300 mg/l este legata doar 85%. Din cauza concentratiei reduse a albuminelor in fluidul interstitial, concentratia ceftriaxonei libere este aici mai mare decat in plasma. Penetrarea in anumite tesuturi: Ceftriaxona penetreaza prin meningele inflamate al nou-nascutilor, sugarilor si copiilor. Concentratia de ceftriaxona care depaseste 1,4 mg/l au fost gasite in LCR la 24 ore dupa injectarea i.v. a unor doze de Rocephin de 50-100 mg/kg (nou-nascuti si respectiv copii mici). Concentratiile maxime in LCR sunt atinse dupa aproximativ 4 ore de la injectarea i.v., si au o valoare medie de 18 mg/l. Rata medie de difuzare in LCR in cursul meningitelor bacteriene este de 17% din concentratia plasmatica, si 4% in cazul meningitelor aseptice. La pacientii adulti cu meningite, administrarea a 50 mg/kg determina in urmatoarele 2-24 ore concentratii in LCR de cateva ori mai mari decat concentratiile minime inhibitorii necesare pentru gemenii cei mai uzual implicati in producerea acestora. Ceftriaxona traverseaza bariera placentara si este excretata in laptele matern, in concentratii mici. Metabolismul: Ceftriaxona nu este metabolizata sistemic; numai flora intestinala transforma agentul in metaboliti inactivi. Eliminarea: Clearance-ul plasmatic total este de 10-22 ml/minut. Clearance-ul renal este de 5-12 ml/minut. 50-60% din ceftriaxona este excretata sub forma nemodificata prin urina, iar 40-50% este excretata sub forma nemodificata prin bila. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 8 ore, la adulti. Farmacocinetica in situatii clinice particulare: La nou-nascuti, eliminarea renala atinge 70% din doza. La nou-nascutii in varsta de sub 8 zile si la persoanele de peste 75 ani, timpul de injumatatire prin eliminare este in general de 2-3 ori mai lung decat la pacientii tineri. La pacientii cu disfunctie renala sau hepatica, farmacocinetica ceftriaxonei este foarte putin modificata si timpul de injumatatire prin eliminare este doar usor crescut. Daca doar functia renala este afectata, eliminarea biliara a ceftriaxonei este marita; daca numai functia hepatica este alterata, se constata cresterea eliminarii renale.

Indicatii
Infectiile produse de germeni sensibili la Rocephin, ca: septicemii; meningite; Lyme borreliosis diseminata (stadii recente si avansate ale bolii); infectii abdominale (peritonite, infectii ale cailor biliare si gastrointestinale); infectii ale oaselor, articulatiilor, tesuturilor moi, tegumentelor si plagilor; infectii la pacientii cu mecanisme de aparare deficitare; infectii renale si ale tractului urinar; infectii ale tractului respirator, in special pneumonii, ca si infectii ORL; infectii genitale, inclusiv gonoreea. Profilaxia perioperatorie a infectiilor.

Doze si mod de administrare
Doze uzuale: adulti si copii peste 12 ani: doza uzuala este de 1-2 g de Rocephin, administrata o data/zi (la 24 ore). In cazurile grave sau in cele generate de germeni moderat sensibili, doza poate fi crescuta la 4 g, administrata o data/zi. Nou-nascuti, sugari si copii pana la 12 ani: se recomanda urmatoarea schema posologica cu administrare o data/zi. Nou-nascuti (pana la 14 zile): o doza zilnica de 20-50 mg/kg. Doza zilnica nu va depasi 50 mg/kg. Nu se face deosebire intre dozele date la prematuri si cele de la nou-nascuti la termen. Sugari si copii (15 zile pana la 12 ani): doze zilnice de 20-80 mg/kg. Pentru copii cu greutatea corporala de 50 kg sau mai mult, va fi utilizata doza de la adulti. Dozele de 50 mg/kg sau mai mari vor fi administrate prin perfuzii care sa dureze cel putin 30 minute. Pacienti in varsta: Aceleasi doze ca la adulti, fara nici o modificare a acestora in cazul pacientilor geriatrici. Durata terapiei: este variabila in raport cu evolutia bolii. Ca si in cazul altor antibiotice, administrarea de Rocephin trebuie continuata cel putin 48-72 ore dupa ce pacientul a devenit afebril sau dupa ce apare dovada eradicarii bacteriene. Terapia asociata: intre Rocephin si aminoglicozide exista un sinergism demonstrat experimental asupra bacililor gramnegativi. Desi activitatea crescuta a unei asemenea asociatii nu este intotdeauna previzibila, aceasta asociere trebuie rezervata doar cazurilor grave, in care viata este amenintata, asa cum se intampla in infectiile cu Pseudomonas aeruginosa. Din cauza incompatibilitatii fizice, cele doua medicamente vor fi injectate separat, in dozele recomandate. Indicatii posologice speciale: meningite: in meningitele bacteriene ale sugarilor si copiilor, tratamentul va fi inceput cu doze de 100 mg/kg (fara a se depasi 4 g), o data pe zi. Odata cu identificarea germenului cauzal si stabilirea sensibilitatii sale, doza va fi redusa corespunzator. Cele mai bune rezultate au fost obtinute dupa urmatoarele durate de tratament:
Neisseria meningitidis 4 zile
Haemophilus influenzae 6 zile
Streptococcus penumoniae 7 zle
Lyme borreliosis: doza este de 50 mg/kg, pana la 2 g la copii si adulti, timp de 14 zile, administrat o data pe zi. Gonoreea (tulpini producatoare sau nu de penicilinaza): doza unica de 250 mg i.m. Profilaxia perioperatorie:o doza unica de 1-2 g in functie de riscul de infectie, cu 30-90 minute inainte de operatie. In chirurgia colorectala, administrarea de Rocephin individual sau in asociatie (dar separat, vezi capitolul "Mod de administrare") cu 5-nitroimidazol, de exemplu ornidazol, si-a dovedit eficacitatea. Afectare a functiei hepatice si renale: in caz de afectare a functiei renale, nu este nevoie sa se reduca doza de Rocephin daca functia hepatica este normala. Doar in cazurile de insuficienta renala preterminata (clearance-ul creatininic sub 10 ml/min) dozele de Rocephin nu trebuie sa depaseasca 2 g/zi. In cazurile in care functia hepatica este afectata, nu este necesara reducerea dozei daca functia renala este intacta. In cazurile de afectare functionala severa renala si hepatica concomitenta, concentratia plasmatica a ceftriaxonei va trebui controlata la intervale regulate si, daca este necesar, doza va fi ajustata. La pacienti dializati nu este necesara suplimentarea dozei dupa practicarea dializei. Concentratia serica la acesti pacienti trebuie insa monitorizata pentru a se determina daca doza trebuie ajustata, deoarece rata de eliminare in acest caz poate fi redusa.
Instructiuni de utilizare: ca regula generala, solutia trebuie utilizata imediat dupa preparare. Solutia preparata isi pastreaza stabilitatea fizica si chimica timp de 6 ore, la temperatura camerei (sau 24 ore, la 5 grade Celsius). Culoarea sa, variabila de la galben palid la galben chihlimbar, depinde de concentratie si de durata stocarii. Aceasta caracteristica a substantei active nu are influenta asupra eficacitatii sau a tolerantei medicamentului. Injectarea intramusculara. Pentru injectarea i.m., 250 mg sau 500 mg de Rocephin se vor dizolva in 2 ml, iar 1 g, in 3,5 ml de solutie de clorhidrat de lidocaina 1%, si se va injecta adanc intr-un muschi de dimensiuni mari. Administrarea se va face prin injectare profunda, intraregulata. Este recomandat sa nu se injecteze mai mult de 1 g de aceeasi parte. Solutia de lidocaina nu va fi administrata niciodata intravenos. Injectarea intravenoasa. Pentru injectarea i.v., 250 mg sau 500 mg de Rocephin se vor dizolva in 5 ml, iar 1 g in 10 ml de apa distilata. Administrarea se va face lent, timp de 2-4 minute. Perfuzarea intravenoasa. Perfuzarea trebuie sa dureze cel putin 30 minute. Pentru perfuzarea i.v., 2 g de Rocephin se vor dizolva in 40 ml in una din urmatoarele solutii perfuzabile (lipsit de calciu): clorura de sodiu 0,9%, clorura de sodiu 0,45% + dextroza 2,5%, dextroza 5%, dextroza 10%, dextran 6% in dextroza 5%, solutie de hidroxi etil amidon 6-10%, apa distilata pentru injectare. Solutia de Rocephin nu trebuie amestecata cu solutii care contin alte antibiotice sau cu alti diluanti decat cei indicati mai sus, din cauza posibilelor incompatibilitati.
Contraindicatii
Rocephin este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la cefalosporine. La pacientii alergici la penicilina este posibila aparitia unei alergii incrucisate.
Masuri de precautie
Ca si in cazul altor cefalosporine, aparitia socului anafilactic nu poate fi exclusa nici printr-o anamneza atenta. S-au constatat cazuri de colita pseudomembranoasa in cazul marii majoritati a agentilor antibacterieni, inclusiv ceftriaxona. Prin urmare, este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree dupa administrarea agentilor antibacterieni. Pot aparea suprainfectii cu microorganisme nesensibile, ca si in cazul altor agenti antimicrobieni. Ecografia biliara a aratat imagini care au fost luate drept calculi, in general, in urma administrarii unor doze mai mari decat cele recomandate. Aceste imagini sunt, de fapt, precipitate de calciu ceftriaxona, si s-au remis la terminarea sau intreruperea terapiei cu Rocephin. Doar in rare cazuri, aceste constatari au fost asociate cu simptome. In cazurile simptomatice, se recomanda o atitudine conservatoare, nechirurgicala. Intreruperea tratamentului cu Rocephin in cazurile simptomatice va fi hotarata de catre medicul curant. Au fost stabilite inocuitatea si eficienta produsului Rocephin la nou-nascuti, sugari si copii pentru dozele descrise in capitolul "Doza si mod de administrare". Studiile in vitro au aratat ca ceftriaxona, la fel ca si alte cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe albuminele serice. Este necesara o precautie deosebita in conditiile administrarii Rocephin in cazurile de hiperbilirubinemie neonatala. Rocephin nu trebuie administrat nou-nascutilor (in mod special prematurilor), cu risc de a dezvolta encefalopatie bilirubinica. In cazul tratamentelor de lunga durata, se recomanda a se verifica formula sanguina, la intervale regulate. Din datele disponibile, nu rezulta ca produsul Rocephin influenteaza negativ capacitatea de a conduce un autovehicul sau de a utiliza mecanisme.
Sarcina si alaptare: ceftriaxona traverseaza bariera placentara. Nu s-a stabilit inocuitatea in cazul administrarii in cursul sarcinii, la femei. In urma studiilor referitoare la toxicitatea asupra produsului de conceptie, efectuate pe animale, nu s-au constatat embriotoxicitate, fetotoxicitate, teratogenicitate sau reactii adverse la masculi si femele, asupra fertilitatii, nasterii sau dezvoltarii perinatale si postnatale. La primate nu a fost demonstrata embriotoxicitatea sa. Concentratii scazute de ceftriaxona sunt excretate in laptele matern. Este necesara o atentie deosebita atunci cand se administreaza Rocephin mamelor care alapteaza.

Reactii adverse
In timpul utilizarii produsului Rocephin au fost observate o serie de reactii adverse, reversibile fie spontan, fie la intreruperea terapiei, astfel: reactii adverse sistemice:
Suferinte gastrointestinale (in aproximativ 2% din cazuri): scaune nelegate sau diaree, greata, voma, stomatita si glosita.
Modificari hematologice (in aproximativ 2% din cazuri): eozinofilie, leucopenie, granulocitopenie, anemie hemolitica, trombocitopenie. S-au constatat cazuri izolate de agranulocitoza (< 500/mm3), in majoritatea cazurilor dupa administrarea unor doze totale de 20 g sau mai mari.
Reactii cutanate (in circa 1% din cazuri): exanteme, dermatite elergice, prurit, urticarie, edeme, eritem polimorf.
Alte reactii adverse rare: cefalee si vertij, precipitarea ceftriaxonei in vezica biliara, cresterea valorilor enzimelor hepatice, oligurie, cresterea creatininei serice, micoze ale tractului genital, febra, frison, reactii anafilactice sau anafilactoide. Enterocolita pseudomembranoasa si tulburari de coagulare au fost rareori semnalate. S-au observat cazuri foarte rare de precipitare renala, mai ales la copii de peste 3 ani carora li s-au administrat fie doze zilnice mari (de exemplu 80 mg/kg/zi), sau doze totale care au depasit 10 g si care prezinta si alti factori de risc (aport lichidian insuficient, tinuti in pat). Aceasta poate avea caracter simptomatic sau asimptomatic, poate conduce la insuficienta renala si este reversibila atunci cand se intrerupe tratamentul cu Rocephin.
Reactii adverse locale: in cazuri rare, flebite dupa administrare i.v.; ele pot fi prevenite prin administrarea lenta (2-4 minute) a substantei. Injectarea i.m. fara lidocaina este foarte dureroasa.
Interactiuni: pana acum nu au fost observate afectari ale functiei renale la administrarea concomitenta de Rocephin si diuretice puternice (de exemplu, furosemid). Nu s-a constatat ca Rocephin sa mareasca toxicitatea renala a aminoglicozidelor. Nu au fost raportate efecte secundare similare cu cele produse de disulfiram daca pacientii au consumat alcool, dupa administrarea de Rocephin. ceftriaxona nu contine molecula de N-metiltiotetrazol care ar avea o legatura cu posibila intoleranta la alcool si cu aparitia unor hemoragii, ca in cazul altor cefalosporine. Eliminarea Rocephin nu este influentata de probenecid. In cursul unui studiu in vitro s-au observat efecte antagoniste in cazul administrarii concomitente de cloramfenicol si ceftriaxona.
Supradozare: in cazul unei supradozari, concentratia medicamentoasa nu se poate reduce prin hemodializa sau prin dializa peritoneala. Nu exista un antidot specific. Tratamentul, in cazul supradozarii, va fi simptomatic. Observatii speciale: incompatibilitati: Rocephin nu va fi diluat cu solutii care contin calciu, ca, de exemplu, solutie Hartmann sau Ringer. Din literatura de specialitate reiese ca ceftriaxona este incompatibila cu amsacrina, vancomicina, fluconazolul si aminoglicozidele. Influenta asupra testelor de laborator: In cazul pacientilor tratati cu Rocephin, testul Coombs poate fi rareori fals-pozitiv. Rocephin, ca si alte antibiotice, poate produce rezultate fals-pozitive ale testelor de galactosemie. De asemenea, metodele neenzimatice de determinare a glucozei in urina pot da rezultate fals-pozitive. Din acest motiv, determinarea nivelului glucozei in urina se va face pe cale enzimatica, in timpul terapiei cu Rocephin.
Conditii de pastrare: produsul se va pastra la o temperatura de sub 30 grade Celsius. Solutia reconstituita isi pastreaza calitatile fizice si chimice timp de 6 ore, la temperatura camerei (sau 24 ore, in frigider la 2 - 8 grade Celsius). Medicamentul trebuie utilizat inainte de data de expirare (Exp), inscrisa pe ambalaj.
Forma de prezentare: cutii pentru injectare i.m. (continand 1 flacon cu substanta uscata, echivalenta cu 250 mg, 500 mg sau 1 g ceftriaxona si 1 fiola a 2 ml sau 3,5 ml solutie de lidocaina 1%): 1, 5, 50 buc. Cutii pentru injectarea i.v. (continand 1 flacon cu substanta uscata, echivalenta cu 250 mg, 500 mg sau 1 g ceftriaxona, si 1 fiola a 5 ml sau 10 ml de apa distilata): 1, 5, 50 buc. Cutii pentru perfuzare i.v. (continand 1 flacon cu substanta uscata, echivalenta cu 2 g ceftriaxona): 1, 5, 50 buc.
* Unele tulpini ale acestor specii sunt rezistente la ceftriaxona, mai ales datorita productiei de beta-lactamaza codificata cromozomial.
** Unele tulpini ale acestor specii sunt rezistente datorita productiei de beta-lactamaze mediate plasmidic, cu spectrul largit.
*** Unele tulpini izolate ale acestor specii sunt rezistente la ceftriaxona datorita productiei de beta-lactamaza.