MUTAMYCIN, pulb. liof.

Prospect

Indicatii:
Mutamycin nu este recomandat in monoterapia de prima linie. Eficacitatea Mutamycin este demonstrata in terapia adenocarcinomului gastric sau pancreatic metastatic in asociere cu alti agenti chimioterapeutici, precum si ca tratament paliativ dupa esecul altor terapii. Mutamycin nu este recomandat ca inlocuitor al tratamentului chirurgical sau al radioterapiei.

Contraindicatii:
Mutamycin este contraindicat la pacientii cu reactii de hipersensibilitate sau idiosincrazie in antecedente. Mutamycin este contraindicat la pacientii cu trombocitopenie, tulburari de coagulare, sau cu risc de hemoragie datorat altor cauze.

Precautii:
Pacientii tratati cu Mutamycin trebuie sa fie observati cu atentie si frecvent in timpul tratamentului si dupa acesta. Administrarea Mutamycin se asociaza cu o incidenta crescuta a mielodepresiei, in special a trombocitopeniei si leucopeniei. De aceea, in timpul tratamentului si cel putin timp de 8 saptamani dupa acesta trebuie efectuata in mod repetat hemograma completa (inclusiv formula leucocitara si trombocitele). in cazul in care numarul trombocitelor este sub 100000/mm3 sau numarul leucocitelor este sub 4000/mm3 sau unul dintre acestea scade progresiv, se recomanda intreruperea terapiei pana cand valorile hemogramei se refac peste nivelele mentionate. Pacientii vor fi avertizati asupra riscului potential de aparitie a efectelor adverse ale acestui medicament, mai ales mielodepresia. Sunt descrise cazuri de septicemie cu sfarsit letal ca urmare a leucopeniei produse de acest medicament. Pacientii tratati cu Mutamycin vor fi observati pentru a depista semnele eventuale de toxicitate renala. Mutamycin nu trebuie administrat la pacientii cu creatininemie peste 1,7 mg%.Sarcina si alaptare: Nu a fost precizata siguranta administrarii Mutamycin la femeile insarcinate. Studiile au demonstrat efectul teratogen la animale. Nu se cunoaste efectul Mutamycin asupra fertilitatii.in urma administrarii de alcaloizi de Vinca dupa sau concomitent cu Mutamycin, s-au descris cazuri de dispnee acuta si bronhospasm sever. Simptomele respiratorii acute au aparut intr-un interval de cateva minute pana la cateva ore dupa administrarea alcaloidului din Vinca. Prin administrare de bronhodilatatoare, steroizi si/sau oxigen, simptomatologia s-a remis. in cateva cazuri s-a descris sindromul de insuficienta respiratorie acuta a adultului, perioperator, la pacientii tratati cu Mutamycin in combinatie cu alte chimioterapice si mentinuti la concentratii de FlO2 de peste 50%. De aceea, dozarea oxigenului se va face cu precautie, la nivelul minim necesar asigurarii unei saturatii arteriale adecvate, deoarece oxigenul prin el insusi este toxic pentru plaman. O atentie deosebita trebuie atribuita echilibrului hidric, iar hiperhidratarea trebuie evitata.

Reactii adverse:
Mielotoxicitate: Acesta a fost cel mai comun si cel mai sever efect advers, aparand la 605 din 937 pacienti (64,4%). trombocitopenia si/sau leucopenia pot sa apara oricand pe parcursul a 8 saptamani de la initierea terapiei, cu o medie de 4 saptamani. Refacerea valorilor normale dupa oprirea terapiei a durat pana la 10 saptamani. Aproximativ 25% dintre episoadele de leucopenie si trombocitopenie nu s-au remis. Mutamycin produce mielosupresie cumulativa. Reactii adverse la nivelul tegumentului si mucoaselor: Acestea apar la aproximativ 4% dintre pacientii tratati cu Mutamycin. A fost descrisa inflamatia la locul injectarii, ocazional in forme severe. Stomatitele si alopecia apar de asemenea in mod frecvent. rash-ul a fost constatat rar. Cel mai important efect advers dermatologic produs de acest medicament este necroza urmata de ulceratie secundare eventualei extravazari. Aceasta poate sa fie insotita de senzatii de arsura sau intepatura. S-a descris eritem tardiv si/sau ulceratii atat la locul injectarii cat si la distanta, la interval de saptamani sau chiar luni dupa Mutamycin, chiar atunci cand in timpul administrarii nu a fost prezent nici un semn de extravazare. in unele cazuri au fost necesare grefele tegumentare. Toxicitate renala: Din 1 281 de pacienti, 2% au prezentat o crestere statistic semnificativa a creatininemiei. Nu a existat nici o corelare evidenta intre doza totala administrata sau durata terapiei si gradul de alterare al functiei renale. Toxicitate pulmonara: Aceasta a aparut rar dar poate fi severa si uneori cu pericol vital. Dispneea insotita de tuse neproductiva si cu imagine radiologica de infiltrate pulmonare indica efectul toxic pulmonar al Mutamycin. Ca mijloc terapeutic, au fost folositi corticosteroizii, dar valoarea lor terapeutica nu a fost stabilita. S-au descris cateva cazuri de insuficienta respiratorie acuta a adultului la pacientii carora li s-a administrat Mutamycin in asociere cu alte chimioterapice si au fost mentinuti perioperator la concentratii de FiO2 de peste 50%. sindromul hemolitic-uremic (HUS): Aceasta complicatie severa a chimioterapiei, constand in principal din anemie hemolitica microangiopatica (hematocrit sub 25%), trombocitopenie (sub 100 000/mm3) si insuficienta renala ireversibila (creatininemie peste 1,6 mg/dl), a fost raportata la pacientii tratati cu Mutamycin. La 98% dintre pacientii cu acest sindrom, pe frotiul de sange periferic au fost observate semne de hemoliza microangiopatica cu hematii fragmentate. Alte complicatii, mai putin frecvente, pot fi edemul pulmonar (65%), tulburarile neurologice (16%) si hipertensiunea. La unii dintre pacientii care au primit transfuzii, s-a constatat o exacerbare a simptomelor din cadrul HUS. Acest sindrom se caracterizeaza printr-o mortalitate ridicata (52%). Sindromul poate aparea oricand in timpul tratamentului cu Mutamycin in monoterapie sau in asociere cu alte citostatice. HUS a fost observat mai rar la pacientii tratati cu o combinatie de medicamente citotoxice fara Mutamycin. Din 83 de pacienti studiati, 72 au prezentat sindromul la doze totale de peste 60 mg de Mutamycin. Prin urmare, pacientii tratati cu Mutamycin in doze de peste 60 mg trebuie urmariti atent pentru eventualitatea unei anemii cu celule fragmentate pe frotiu, cu trombocitopenie si o scadere a functiei renale. incidenta sindromului nu a fost precizata. Conduita terapeutica se afla in faza experimentala. Toxicitate cardiaca: S-a descris rareori insuficienta cardiaca congestiva, adesea tratata cu succes cu diuretice si tonicardiace. Aproape toti pacientii care au prezentat aceasta situatie fusesera anterior tratati cu doxorubicina. Reactiile adverse acute in tratamentul cu Mutamycin au fost febra, anorexia, greata si varsaturile. Acestea au aparut la aproximativ 14% dintr-un grup de 1 281 de pacienti. Alte reactii adverse sub tratament cu Mutamycin au fost cefaleea, tulburarile de vedere, confuzia, ameteala, astenia, edemele, tromboflebita, hematemeza, diareea si durerile. Acestea nu par sa depinda de doza si nu s-a stabilit o relatie cauza-efect indubitabila cu medicamentul.

Actiune:
Mutamycin inhiba selectiv sinteza ADN. Continutul de guanina si citozina se coreleaza cu frecventa legaturilor incrucisate induse de Mutamycin. La concentratii mari ale medicamentului, ARN celular si de asemenea sinteza proteinelor sunt inhibate. La om, dupa administrarea intravenoasa de Mutamycin, produsul este rapid epurat din sange. Dupa o doza de 30 mg administrata intravenos, timpul de injumatatire in plasma este de 17 minute. Dupa doze de 30 mg, 20 mg sau 10 mg administrate intravenos, concentratiile serice maxime au fost 2,4 g/ml; 1,7g/ml si 0,52 g/ml. Eliminarea se realizeaza in principal prin metabolizare hepatica, dar si in alte tesuturi. Clearance-ul este invers proportional cu concentratia plasmatica maxima, datorita saturatiei cailor de metabolizare. Aproximativ 10% din doza de Mutamycin se excreta urinar in forma nemodificata. Deoarece caile metabolice se satureaza la doze relativ mici, excretia urinara creste proportional cu cresterea dozei. La copii, excretia Mutamycin administrat intravenos este similara.

Administrare:
Mutamycin va fi administrat strict intravenos, cu grija pentru a evita extravazarea. Daca aceasta se produce, pot aparea celulita si ulceratiile. Fiecare fiola contine 5 mg mitomicina si 10 mg manitol, 20 mg mitomicina si 40 mg manitol, sau 40 mg mitomicina si 80 mg manitol. Pentru administrare se aduga apa sterila pentru injectii in volume de 10 ml, 40 ml, sau respectiv 80 ml. Se agita pentru dizolvare. Daca produsul nu se dizolva imediat, pastrati amestecul la temperatura camerei pana la dizolvare completa. Dupa recuperarea hematologica completa (vezi Instructiuni de ajustare a dozelor) dupa cura anterioara de chimioterapie, regimul de administrare al curelor este de 20 mg/m2 intravenos in doza unica, la interval de 6-8 saptamani. Datorita riscului de mielodepresie cumulativa, pacientii trebuie sa fie evaluati dupa fiecare cura de Mutamycin, iar doza trebuie redusa daca pacientul a prezentat efecte adverse. Dozele mai mari de 20 mg/m2 nu au demonstrat o eficacitate mai mare si sunt mai toxice decat cele mai mici.Instructiuni de ajustare a dozelor:Valoare minima (nadir) dupa doza anterioaraLeucocite / mm3Trombocite / mm3Doza de administrat (% din doza anterioara)>4 0003 000-3 9992 000-2 999100 00075 000-99 99925 000-74 999