ALKERAN, flacon cu solutie injectabila

Prospect

Compozitie
Tablete: tablete albe, rotunde, biconvexe, avand imprimat WELLCOME si A2A, fiecare contine 2 mg Melphalan; tablete albe, rotunde, biconvexe, avand imprimat WELLCOME si B2A, fiecare contine 5 mg Melphalan.

Indicatii
Alkeran tablete este indicat in tratamentul mielomului multiplu si al adenocarcinomului ovarian avansat. Alkeran singur sau in combinatie cu alte medicamente are un efect terapeutic semnificativ la o parte din pacientii cu carcinom de san avansat. Alkeran este eficient in tratamentul pacientilor cu policitemia vera. Alkeran a fost utilizat ca adjuvant in tratamentul chirurgical al carcinomului de san.

Mod de actiune
Melphalan este un agent alchilant bifunctional.

Doze si mod de administrare
Deoarece Alkeran este mielosupresiv, monitorizarea frecventa a numarului elementelor figurate sanguine este esentiala in timpul terapiei si dozajul poate fi ajustat daca este necesar (vezi "Precautii").

Administrarea orala
adulti: absorbtia Alkeranului dupa administrare orala este variabila. Dozele trebuie crescute cu grija pana apar primele semne de mielosupresie, pentru a se asigura atingerea unui nivel terapeutic eficient. mielom multiplu: Numeroase scheme terapeutice au fost utilizate, dar este recomandabil sa se consulte literatura de specialitate pentru detalii. Administrarea de Alkeran si Prednison este mai eficienta decat administrarea de Alkeran in monoterapie. Cele doua medicamente in asociere se administreaza de obicei intermitent, cu toate ca nu a fost stabilita superioritatea acestei metode fata de administrarea continua. Schema tipica de dozaj este de 0,15 mg/kg corp/zi in doze divizate, pentru 4 zile, repetata la intervale de 6 saptamani. Prelungirea tratamentului peste 1 an la pacientii care au raspuns la tratament nu pare sa imbunatateasca rezultatul obtinut anterior.
Adenocarcinom ovarian: Regimul tipic de dozaj este de 0,2 mg/kg corp/zi timp de 5 zile. Acesta se repeta la intervale de 4-8 saptamani, sau imediat ce maduva osoasa s-a refacut. Carcinom de san avansat: Alkeran a fost administrat oral in doze de 0,15 mg/kg corp, sau de 6mg/m2 suprafata corporala/zi timp de 5 zile si repetat la intervale de 6 saptamani. Dozele au fost scazute daca au aparut semne de toxicitate medulara. Policitemia vera: Pentru inductia remisiunii doza obisnuita este de 6-10 mg/zi timp de 5-7 zile, urmata de administrarea a 2-4 mg/zi, pana se obtine un control satisfacator al bolii. Tratamentul de intretinere se face cu doze de 2-6 mg pe saptamana. In timpul terapiei de intretinere controlul hematologic atent este esential pentru ajustarea dozelor in functie de rezultatele hemoleucogramei.
Copii: Alkeran este foarte rar indicat la copii, neputandu-se recomanda anumite scheme terapeutice. Utilizarea la pacientii in virsta: Nu sunt disponibile informatii specifice despre utilizarea Alkeran la pacientii in varsta. Dozajul in afectarea functiei renale: Datele farmacocinetice disponibile in mod curent nu justifica o recomandare absoluta de reducere a dozajului cand se administreaza Alkeran tablete la acesti pacienti, dar ar fi prudent sa utilizati initial o doza mai redusa (vezi "Precautii").

Farmacocinetica
Absorbtia melphalanului a fost variabila la 13 pacienti care au primit oral 0,6 mg/kg corp, prima aparitie a medicamentului in plasma (limite 0-336 minute) si nivelul maxim al concentratiei plasmatice (limite 70-630 ng/ml). Timpul de injumatatire plasmatica este de 90 +/- 57 minute, iar recuperarea in urina este de 11% timp de 24 ore. Administrarea Alkeran tablete imediat dupa masa duce la prelungirea timpului in care se atinge nivelul plasmatic maxim si la reducerea ariei determinate de curba concentratie plasmatica: timp la valori cuprinse intre 39 si 45%. Datele farmacocinetice referitoare la rolul rinichiului in eliminarea Melphalanului sunt echivoce.

Contraindicatii
Alkeran nu se va administra la pacientii care au avut anterior reactii de hipersensibilitate la Melphalan.

Precautii
Alkeran este un agent citotoxic activ care trebuie folosit numai sub controlul direct al medicilor cu experienta in administrarea unor astfel de tratamente.

Siguranta in utilizarea Alkeran
Utilizarea in siguranta a Alkeran tablete se va face dupa regulile generale de precautie in cazul medicamentelor citotoxice. Daca invelisul tabletelor de Alkeran este intact nu exista riscuri in manuirea lor. Tabletele de Alkeran nu trebuie divizate.

Monitorizare
Deoarece Alkeran este un agent mielosupresiv puternic, este esential sa se acorde o atentie deosebita monitorizarii hemoleucogramei pentru a preveni aparitia unei mielosupresii excesive si riscul aplaziei medulare ireversibile. Numarul celulelor sanguine poate continua sa scada si dupa intreruperea tratamentului, de aceea la primul semn de scadere importanta a numarului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie intrerupt temporar. Alkeran trebuie administrat cu precautie la pacientii care au facut recent radioterapie sau chimioterapie, datorita toxicitatii crescute asupra maduvei osoase.
Afectiuni renale: Pacientii cu afectare renala trebuie monitorizati indeaproape deoarece pot avea supresie medulara uremica. O crestere temporara semnificativa a ureei sanguine a fost observata in stadiile initiale ale terapiei cu Melphalan la pacientii cu mielom multiplu si afectare renala. Mutageneza: Alkeran are efecte mutagene la animale, iar la pacientii tratati s-au observat aberatii cromozomiale.
Carcinogeneza: Melphalanul, ca si ceilalti agenti alchilanti, poate fi leucemogen la om. S-au raportat cazuri de leucemie acuta dupa tratamentul prelungit cu Melphalan, pentru afectiuni cum ar fi amiloidoza, melanomul malign, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la rece si cancerul ovarian. Un studiu comparativ la pacientele cu cancer ovarian, care au primit agenti alchilanti fata de cele care nu au primit, a demonstrat ca folosirea agentilor alchilanti, inclusiv a Melphalanului, creste semnificativ incidenta leucemiei acute. Riscul leucemogen trebuie raportat fata de beneficiile potentiale ale tratamentului cu Melphalan.
Teratogenicitate: Potentialul teratogenic al Alkeran nu a fost studiat. Avand in vedere proprietatile mutagenice si similitudinea structurala a compusilor teratogenici, este posibil ca Melphalan sa poata cauza defecte congenitale la produsul de conceptie al pacientilor tratati. Efecte asupra fertilitatii: Alkeran determina supresia functiei ovariene la femeile in premenopauza, determinand amenoree la un numar important de paciente. Sarcina: La fel ca in chemoterapia citotoxica, precautiile contraceptive adecvate trebuie avute in vedere cand unul dintre pacienti face tratament cu Alkeran. Utilizarea Melphalanului trebuie evitata pe cat posibil in cursul sarcinii, in mod particular in timpul primului trimestru de sarcina. In orice caz potentialul risc pentru fat trebuie evaluat in raport cu beneficiul pentru mama. Lactatie: Mamele care fac tratament cu Alkeran nu trebuie sa alapteze.

Reactii adverse
Cel mai frecvent efect secundar este depresia maduvei osose, asociata cu leucopenie si trombocitopenie. Reactii gastrointestinale (greata si varsaturi) au aparut pana la 30% din pacientii care au primit Alkeran. Stomatita apare rar dupa tratamentul cu Alkeran. Ciclofosfamida in pretratament a aratat ca reduce severitatea reactiilor gastrointestinale induse de Alkeran. Rare cazuri de reactii alergice ca urticaria, edemul, rashul cutanat si reactii anafilactice au fost raportate la pacientii tratati cu Alkeran timp de cateva luni. Doua cazuri de stop cardiac au fost raportate la acesti pacienti, cu toate ca o legatura cu tratamentul nu a fost demonstrata. Rashul maculopapular si pruritul au fost ocazional observate. Foarte rar au fost rapoarte de fibroza pulmonara fatala si anemie hemolitica aparute dupa tratamentul cu Melphalan. Alopecia a fost raportata, dar este rara.

Interactiuni medicamentoase
Administrarea simultana de acid nalidixic si Melphalan in doze mari i.v. a provocat la copii decese prin enterocolita hemoragica. S-a descris afectarea functiei renale la pacientii cu transplant de maduva osoasa, care au primit anterior doze mari i.v. de Melphalan si au fost tratati ulterior cu ciclosporina, pentru prevenirea fenomenului de rejet de grefa.

Supradozare
Semne si simptome: Efectele gastrointestinale, inclusiv greturile, varsaturile si diareea sunt semnele cele mai probabile ale unui supradozaj acut. Principalul efect toxic este aplazia maduvei osoase, ce conduce la neutropenie si trombocitopenie.
Tratament: Nu exista un antidot specific. Tabloul sanguin va fi monitorizat indeaproape, cel putin patru saptamani dupa supradozare, pana cand apar rezultate ale normalizarii acestuia. Masurile generale suportive, in asociere cu transfuzii corespunzatoare, trebuie folosite daca este necesar.

Precautii farmaceutice si recomandari
Tabletele se vor pastra la 2 - 8 grade Celsius. Depozitati in locuri uscate.