Indicatii
Eucreas este indicat in tratamentul pacientilor cu diabet zaharat de tip 2 care nu pot obtine un control
glicemic suficient la doza maxima tolerata de metformina administrata oral in monoterapie sau care
sunt tratati deja cu o asociere de vildagliptin si metformina sub forma de comprimate separate.
Adulti in functie de doza curenta de metformina a pacientului, tratamentul cu Eucreas poate fi initiat cu
comprimate de 50 mg/850 mg sau 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi, un comprimat dimineata
si un comprimat seara. Doza zilnica recomandata este de 100 mg vildagliptin plus 2000 mg clorhidrat de metformina.
Pacientii carora li se administreaza vildagliptin si metformina sub forma de comprimate separate pot fi
trecuti la tratamentul cu Eucreas care contine aceleasi doze din fiecare componenta.
Nu se recomanda doze mai mari de 100 mg vildagliptin.
Nu exista experienta clinica cu vildagliptin si metformina in tripla asociere cu alte medicamente
antidiabetice.
Administrarea Eucreas cu sau imediat dupa consumul de alimente poate reduce simptomele gastro-
intestinale asociate metforminei.
Informatii suplimentare privind grupurile speciale de pacienti
Insuficienta renala
Eucreas nu trebuie utilizat la pacienti cu clearance al creatininei < 60 ml/min.
Insuficienta hepatica
Eucreas nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica.
Varstnici (65 ani)
Deoarece metformina se excreta pe cale renala, iar pacientii in varsta au tendinta de a avea functia
renala diminuata, pacientilor in varsta care utilizeaza Eucreas trebuie sa li se monitorizeze periodic functia renala. Eucreas nu a fost studiat la pacienti cu varste mai mari de 75 ani. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea Eucreas la acest grup de pacienti.
Copii si adolescenti (< 18 ani)
Eucreas nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti, datorita lipsei datelor privind
siguranta si eficacitatea.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti
- Cetoacidoza diabetica sau precoma diabetica
- Insuficienta renala sau disfunctie renala definita printr-un clearance al creatininei < 60 ml/min.
- Conditii acute cu potential de alterare a functiei renale, cum sunt:
- deshidratare,
- infectie severa,
- soc,
- administrare intravasculara de substante de contrast iodate.
- Boala acuta sau cronica care poate provoca hipoxie tisulara, cum este:
- insuficienta cardiaca sau respiratorie,
- infarctul miocardic recent,
- socul.
- Insuficienta hepatica
- Intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism
- Alaptare.
Precautii
Generalitati
Eucreas nu este un substitut al insulinei la pacientii dependenti de insulina si nu trebuie utilizat la pacientii cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoza lactica
Acidoza lactica reprezinta o complicatie metabolica foarte rara, dar grava care se poate produce din
cauza acumularii metforminei. Cazurile raportate de acidoza lactica la pacientii tratati cu metformina
s-au produs in principal la pacientii diabetici cu insuficienta renala semnificativa. La pacientii cu
functie hepatica alterata, clearance-ul lactat poate fi scazut. Incidenta acidozei lactice poate fi si trebuie
redusa, de asemenea, prin evaluarea altor factori de risc asociati, cum sunt diabetul insuficient controlat, cetoza, starea a jeun prelungita, consumul excesiv de alcool etilic, insuficienta hepatica
si orice afectiuni asociate hipoxiei.
Diagnosticarea acidozei lactice
Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidotica, dureri abdominale si hipotermie urmata de
coma. Rezultatele analizelor de laborator diagnostice includ o valoare scazuta a pH-ului sanguin,
concentratii plasmatice de lactat de peste 5 mmol/l si deficit anionic accentuat, precum si un raport
lactat/piruvat crescut. Daca se suspecteaza prezenta acidozei metabolice, tratamentul cu acest
medicament trebuie intrerupt si pacientul trebuie spitalizat imediat.
Insuficienta renala
Deoarece metformina se excreta pe cale renala, trebuie monitorizata periodic creatininemia:
- cel putin o data pe an la pacientii cu functie renala normala
- cel putin de doua pana la patru ori pe an la pacientii cu concentratii ale creatininei plasmatice la
limita superioara a intervalului normal si la pacientii in varsta.
Insuficienta renala la pacientii in varsta este frecventa si asimptomatica. Trebuie actionat cu deosebita
prudenta in situatiile in care functia renala se poate deteriora, de exemplu, la inceperea tratamentului
antihipertensiv sau diuretic sau lainceperea tratamentului cu un AINS.
Insuficienta hepatica
Pacientii cu insuficienta hepatica nu trebuie tratati cu Eucreas.
Monitorizarea enzimelor hepatice
La pacientii tratati cu vildagliptin 100 mg pe zi in studii clinice controlate, a fost semnalat un mic
dezechilibru numeric de raportari ale unor valori crescute ale transaminazelor, in general, asimptomatice. Prin urmare, conform practicilor clinice uzuale, se recomanda efectuarea de teste ale functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului cu Eucreas pentru a determina valorile initiale ale pacientului si periodic dupa aceea. Pacientii la care apar valori crescute ale transaminazelor
trebuie monitorizati printr-o a doua evaluare a functiei hepatice pentru a confirma rezultatul si trebuie
urmariti ulterior prin teste frecvente ale functiei hepatice pana la revenirea la normal a valorii(lor)
crescute. In cazul in care persista o crestere a valorilor aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) de 3x limita superioara a valorii normale (LSVN) sau mai mare, se recomanda intreruperea tratamentului cu Eucreas.
Insuficienta cardiaca
Experienta privind tratamentul cu vildagliptin la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, clasa
functionala New York Heart Association (NYHA) I-II, este limitata si, prin urmare, vildagliptin trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti. Nu exista experienta privind utilizarea vildagliptin in cadrul studiilor clinice la pacienti cu clasa functionala NYHA III-IV si, prin urmare, nu se recomanda utilizarea la acesti pacienti.
Metformina este contraindicata la pacientii cu insuficienta cardiaca, de aceea Eucreas este contraindicat la acest grup de pacienti.
Boli cutanate
In cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremitatilor maimutelor, pentru vildagliptin s-a raportat aparitia de leziuni cutanate, incluzand pustule si ulceratii. Desi nu a fost observata o incidenta crescuta a leziunilor cutanate in studiile clinice, exista experienta limitata la pacientii cu complicatii cutanate diabetice. Astfel, in conduita de ingrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomanda
monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceratia.
Interventii chirurgicale
Deoarece Eucreas contine metformina, tratamentul trebuie intrerupt cu 48 ore inainte de o interventie
chirurgicala electiva cu anestezie generala si nu trebuie reluat de obicei mai devreme de 48 ore dupa
aceea.
Administrarea unei substante de contrast iodate
Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate in studiile radiologice poate conduce la
insuficienta renala. Prin urmare, datorita substantei active metformina, Eucreas trebuie intrerupt
inainte de sau in acelasi timp cu testul, nu trebuie reintrodus inainte de 48 ore dupa aceea si numai dupa reevaluarea functiei renale si constatarea normalitatii acesteia.
Interactiuni medicamentoase
Nu au fost efectuate studii de interactiune pentru Eucreas. Urmatoarele informatii reflecta datele
disponibile referitoare la substantele active individuale.
Vildagliptin
Vildagliptin are un potential mic de interactiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece
vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 si nu inhiba sau induce
enzimele CYP 450, nu este probabila interactiunea acestuia cu substante active care sunt substraturi,
inhibitori sau inductori ai acestor enzime.
Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazona, metformina si gliburida in
asociere cu vildagliptin nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic
la populatia tinta.
Studiile de interactiune medicamentoasa cu digoxina (substrat P-glicoproteic) si warfarina (substrat
CYP2C9) efectuate la subiecti sanatosi nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic dupa administrarea concomitenta de vildagliptin.
La subiectii sanatosi, au fost efectuate studii privind interactiunile cu amlodipina, ramipril, valsartan si
simvastatina. In aceste studii, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de
vedere clinic in urma administrarii concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la
populatia tinta.
Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orala, efectul vidagliptin de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substante active, incluzand tiazide, corticosteroizi, produsi
tiroidieni si simpatomimetice.
Metformina
Asocieri nerecomandate
Exista un risc crescut de acidoza lactica in cazul intoxicatiei alcoolice acute (in special, in cazul starii
a jeun, malnutritiei sau insuficientei hepatice) datorat substantei active metformina din Eucreas. Consumul de alcool etilic si de medicamente care contin alcool etilic trebuie evitat.
Substantele active cationice care sunt eliminate prin secretie tubulara renala (de exemplu, cimetidina)
pot interactiona cu metformina prin competitie pentru sistemele obisnuite de transport tubular renal,
determinand intarzieri in eliminarea metforminei, ceea ce poate creste riscul acidozei lactice. Un studiu
la voluntari sanatosi a aratat ca cimetidina, administrata in doze de 400 mg de doua ori pe zi, a crescut
expunerea sistemica de metformina (ASC) cu 50%. Prin urmare, trebuie avute in vedere monitorizarea
atenta a controlului glicemic, ajustarea dozei in cadrul posologiei recomandate si modificari ale
tratamentului diabetic atunci cand se administreaza concomitent medicamente cationice care se
elimina prin secretie tubulara renala.
Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate conduce la insuficienta renala,
determinand acumularea de metformina, cu risc de acidoza lactica. Metformina trebuie intrerupta
inainte de, sau in acelasi timp cu testul, nu trebuie reintrodusa inainte de 48 ore dupa aceea, si numai dupa reevaluarea functiei renale si constatarea normalitatii acesteia.
Asocieri care necesita precautii la utilizare
Glucocorticoizii, beta-2-agonistii si diureticele au o activitate hiperglicemica intrinseca. Pacientul
trebuie informat si trebuie efectuata o monitorizare mai frecventa a glucozei sanguine, in special la
inceputul tratamentului. Daca este necesar, este posibil ca doza de Eucreas sa trebuiasca sa fie
modificata in timpul tratamentului concomitent si la intreruperea acestuia.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scadea concentratiile glucozei sanguine.
Daca este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificata in timpul tratamentului
cu celalalt medicament si la intreruperea acestuia.
Nu exista date adecvate privind utilizarea Eucreas la femeile gravide. In cazul vildagliptin, studiile la
animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari. In cazul metforminei,
studiile la animale nu au indicat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Studiile la animale
efectuate cu vildagliptin si metformina nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la
doze maternotoxice. Riscul potential pentru om este necunoscut. Eucreas nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat excretia in lapte atat a metforminei, cat si a vildagliptinului. Nu se
cunoaste daca vildagliptin se excreta in laptele matern la om, dar metformina se excreta in laptele
matern la om in cantitati mici. Datorita atat potentialului risc de hipoglicemie la nou-nascut asociat
metforminei, cat si lipsei datelor la om referitoare la actiunea vildagliptinului, Eucreas nu trebuie
utilizat in timpul alaptarii.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii care pot prezenta ameteala ca reactie adversa trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor.
Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu Eucreas. Cu toate acestea, a fost demonstrata
bioechivalenta Eucreas cu vildagliptin si metformina administrate concomitent. Datele prezentate aici se refera la administrarea concomitenta de vildagliptin si metformina, in care s-a adaugat vildagliptin la metformina. Nu au existat studii in care s-a adaugat metformina la vildagliptin.
Majoritatea reactiilor adverse au fost usoare si trecatoare si nu au necesitat intreruperea tratamentului.
Nu s-a constatat nicio asociere intre reactiile adverse si varsta, etnie, durata de expunere sau doza
zilnica.
S-au raportat cazuri rare de edem angioneurotic pentru vildagliptin, intr-un procent similar cu
medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci cand vildagliptinul s-a
administrat in asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost usoare in severitate
si au disparut pe parcursul continuarii tratamentului cu vildagliptin.
Reactiile adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin in cadrul studiilor dublu-orb
ca tratament adjuvant la metformina si in monoterapie (Tabelul 2) sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme si organe si dupa frecventa absoluta.
Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100,