Indicatii
Carvedilolul este un beta-blocant non-selectiv vasodilatator, care reduce rezistenta vasculara periferica prin blocarea selectiva a receptorilor alfa 1 si supresarea sistemului renina angiotensina prin beta-blocada non selecetiva. Activitatea plasmatica a reninei este redusa iar retentia de fluide e rara.
Carvedilolul nu are activitate intrinseca simpatomimetica. La fel ca si propranololul, are proprietati de stabilizare de membrana.
Carvedilolul este un amestec racemic format din doi stereoizomeri. Ambii enantiomeri s-au dovedit a avea activitate de blocare alfa-adrenergica la animale. Activitatea beta blocanta este atribuita in principal enantiomerului levogir [S(-)].
Efectele antioxidante ale carvedilolului si ale metabolitilor sai au fost demonstrate in studii in vitro si in vivo efectuate la animale precum si in studii in vitro efectuate pe culturi de celule umane.
La pacientii hipertensivi, scaderea tensiunii arteriale nu este asociata cu cresterea concomitenta a rezistentei periferice, asa cum s-a observat la agentii beta-blocanti puri. Frecventa cardiaca este scazuta usor. Volumul-bataie ramane neschimbat. Fluxul sanguin renal si functia renala nu se modifica, precum si fluxul sanguin periferic, de aceea, sunt rar observate racirea extremitatilor. La pacientii hipertensivi, carvedilolul creste concentratia plasmatica a norepinefrinei.
In cazul tratamentului de lunga durata la pacientii cu angina pectorala, carvedilolul s-a dovedit a avea efecte anti-ischemice si de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat ca, carvedilolul reduce pre si post sarcina ventriculara. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga sau insuficienta cardiaca congestiva, carvedilolul are un efect favorabil asupra hemodinamicii, a fractiei de ejectie si dimensiunilor ventriculului stang. Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidelor plasmatice si electrolitilor. Raportul dintre HDL si LDL nu se modifica.
Biodisponibilitatea absoluta a carvedilolului administrat oral este de aproximativ 25%. Concentratia plasmatica maxima este atinsa intr-o ora de la administrare. Exista o corelatie liniara intre doza si concentratia plasmatica. La pacientii care hidroxileaza lent debrisochina concentratia plasmatica a carvedilolului creste pana la 2-3 ori in comparatie cu pacientii care metabolizeaza rapid debrisochina. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea cu toate ca timpul necesar atingerii nivelului plasmatic maxim este intarziat. Carvedilolul este un compus intens liposolubil. Aproximativ 98% pana la 99% din carvedilol se leaga de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este de aproximativ 2l / kg. Efectul de prim pasaj hepatic dupa administrarea orala este de aproximativ 60-75%. Timpul mediu de eliminare plasmatica a carvedilolului variaza intre 6 si 10 ore. Clereance-ul plasmatic este de aproximativ 590ml/min. Eliminarea se face in principal biliar. Calea primara de excretie a carvedilolului se face prin fecale. O mica cantitate este eliminata renal sub forma de metaboliti.
Carvedilolul s-a dovedit a fi metabolizat extensiv in metaboliti variati, care sunt eliminati in principal biliar. Carvedilolul este metabolizat in ficat in principal prin oxidarea si glucoronizarea inelului aromatic. Demetilarea si hidroxilarea la inelul fenol produce trei metaboliti activi cu activitate beta-blocanta. In comparatie cu carvedilolul, acesti trei metaboliti au un efect vasodilatator slab. Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenol are o activitate beta-blocanta de 13 ori mai mare decat a carvedilolului. Totusi, concentratia metabolitului la om este de aproximativ 10 ori mai mica decat cea de carvedilol. Doi din metabolitii hidroxicarbazol ai carvedilolului sunt antioxidanti puternici, cu activitate de 30-80 de ori mai mare decat a carvedilolului.
Farmacocinetica carvedilolului este afectata de varsta; concentratia plasmatica a carvedilolului este cu aproximativ 50% mai mare la varstnici in comparatie cu subiectii tineri. In studiile la pacienti cu ciroza hepatica, biodisponibilitatea orala a carvedilolului a fost de 4 ori mai mare, concentratia plasmatica de 5 ori mai mare, volumul de distributie de 3 ori mai mare decat la subiectii sanatosi. La unii din pacientii hipertensivi cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min), a fost observata o crestere usoara a concentratiei plasmatice de carvedilol cu aproximativ 40-55%, in comparatie cu pacientii cu functie renala normala. Totusi, exista o variatie mare a rezultatelor.
Date preclinice de siguranta
Studiile la sobolan si soarece au relevat ca nu exista potential carcinogen al carvedilolului la doze cuprinse intre 75 mg/kg si 200 mg/kg (38-100 ori mai mari decat doza maxima zilnica la om).
Carvedilolul nu a demonstrat potential mutagen in studiile efectuate la maimute sau alte animale in vitro si in vivo.
Atunci cand se administraza carvedilol in doze mari la femele gestante de sobolan (? 200 mg/kg, de 100 de ori mai mari decat dozele zilnice la om), au fost observate efecte adverse asupra sarcinii si fertilitatii. Cresterea fizica si dezvoltarea fetala au fost intarziate la doze mai mari de 60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decat dozele zilnice la om). Embriotoxicitatea (cresterea mortalitatii dupa implantarea embrionului) este prezenta, dar nu exista malformatii fetale la sobolan si iepure la doze de 200 mg/kg si respectiv 75 mg/kg (38-100 de ori mai mari decat dozele zilnice administrate la om).
Hipertensiune arteriala, angina pectorala cronica stabila, tratament adjuvant in insuficienta cardiaca stabila, moderata sau severa.
Carvedigamma este disponibil in 4 concentratii: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg si 25 mg.
Hipertensiune arteriala esentiala:
Carvedigamma poate fi utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, in monoterapie sau in asociere cu alte antihipertensive, in special diuretice tiazidice. Se recomanda administrarea intr-o doza unica zilnica, totusi doza maxima recomandata pentru o singura doza este de 25 mg iar doza maxima zilnica este de 50 mg carvedilol.
Adulti:
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol, o data pe zi pentru primele doua zile. Apoi, tratamentul trebuie continuat cu doze de 25 mg carvedilol pe zi. Daca este necesar, doza poate fi apoi crescuta gradat la intervale de doua saptamani sau chiar mai rar.
Pacienti varstnici:
Doza initiala recomandata in hipertensiunea arteriala este de 12,5 mg o data pe zi, care poate fi suficienta pentru continuarea tratamentului. Totusi, daca raspunsul terapeutic nu este suficient la aceasta doza, doza poate fi apoi crescuta gradat la intervale de doua saptamani sau mai rar.
Angina pectorala stabila:
Adulti:
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol de doua ori pe zi timp de 2 zile. Apoi, tratamentul este continuat cu o doza de 25 mg de doua ori pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta gradat la intervale de doua saptamani sau chiar mai rar. Doza maxima recomandata este de 100 mg carvedilol pe zi administrata in doua prize.
Pacienti varstnici:
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol, de doua ori pe zi timp de doua zile. Apoi, tratamentul este continuat cu o doza de 25 mg de doua ori pe zi, care este recomandata a fi doza maxima zilnica.
Insuficienta cardiaca:
Carvedilolul este indicat in tratamentul insuficientei cardiace moderate sau severe asociat terapiei de baza cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), digitalice si/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie sa fie stabil clinic (fara modificari ale clasei NYHA, fara spitalizare datorita insuficientei cardiace) iar tratamentul de baza trebuie sa fi fost stabilit cu cel putin 4 saptamani inainte de introducerea carvedilolului. In plus, pacientul trebuie sa aiba fractia de ejectie a ventriculului stang scazuta iar frecventa cardiaca trebuie sa fie mai mare de 50 batai pe minut si tensiunea arteriala mai mare de 85 mmHg.
Doza initiala este de 3,125 mg de doua ori pe zi timp de doua saptamani. Daca doza initiala este bine tolerata, doza de carvedilol poate fi crescuta la intervale de doua saptamani sau chiar mai rar, mai intai la 6,25 mg de doua ori pe zi, apoi 12,5 mg de doua ori pe zi urmata de 25 mg de doua ori pe zi. Se recomanda ca aceasta doza sa fie crescuta pana la cea mai mare doza suportata de pacient.
Daca insuficienta cardiaca nu este severa doza maxima recomandata este de 25 mg de doua ori pe zi la pacientii care cantaresc mai putin de 85 kg si 50 mg de doua ori pe zi la pacientii care cantaresc mai mult de 85 kg, daca insuficienta cardiaca nu este severa. Cresterea dozei la 50 mg carvedilol de doua ori pe zi trebuie facuta cu grija, sub o stricta spraveghere medicala.
La inceputul tratamentului sau la cresterea dozei, poate apare o agravare tranzitorie a simptomelor insuficientei cardiace, in special la pacientii cu insuficienta cardiaca severa si/sau sub o doza mare de diuretice. Aceste doze nu necesita, de obicei, intreruperea tratamentului, dar doza nu trebuie crescuta. Pacientul trebuie monitorizat de catre medic/cardiolog dupa inceperea tratamentului cu carvedilol sau la cresterea dozelor. Inainte de fiecare crestere a dozei, trebuie efectuata o examinare atenta a pacientilor pentru potentiale simptome de agravare a insuficientei cardiace sau de vasodilatatie excesiva (de exemplu functia renala, greutatea corporala, tensiunea arteriala, frecventa cardiaca sau ritmul cardiac). Agravarea insuficientei cardiace sau retentia de fluide se trateaza prin cresterea dozei de diuretice, iar doza de carvedilol nu trebuie crescuta pana la restabilirea pacientului.
Daca apare bradicardie sau in caz de intarziere a conducerii la nivel atrio-ventricular, mai intai trebuie monitorizat nivelul de digoxina. Ocazional poate fi necesar sa se scada doza de carvedilol sau sa se intrerupa temporar tratamentul. Chiar si in aceste cazuri, cresterea dozei de carvedilol poate fi continuata cand situatia clinica a pacientului o permite.
Daca terapia cu carvedilol este intrerupta pentru o perioada mai lunga de doua saptamani, tratamentul se reinitiaza cu 3,125 mg de doua ori pe zi iar cresterea gradata se va face conform de recomandarilor de mai sus.
Categorii speciale de pacienti
Insuficienta renala:
Doza trebuie determinata pentru fiecare pacient in parte, dar in conformitate cu datele de farmacocinetica nu exita dovezi ca este necesara ajustarea dozei de carvedilol la pacientii cu insuficienta renala.
Disfunctii hepatice moderate:
Poate fi necesara ajustarea dozelor.
Copii si adolescenti (sub 18 ani):
Nu exista date suficiente privind eficacitate si siguranta carvedilolului la copii.
Pacienti varstnici:
Pacientii varstnici sunt mult mai sensibili la efectele carvedilolului si de aceea trebuie monitorizati cu atentie.
La fel ca si in cazul altor beta-blocante si in speciali la pacientii coronarieni, intreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuata gradat.
Mod de administrare:
Carvedigamma se poate administra indepenent de orarul meselor.
Totusi, pentru pacientii cu insuficienta cardiaca, se recomanda ca administrarea carvedilolului sa se faca in timpul mesei, pentru ca absorbtia sa fie mai lenta astfel reducandu-se riscul de hipotensiune arteriala ortostatica.
Contraindicatii
-Insuficienta cardiaca clasa a IV- a NYHA, ce necesita tratament inotropic intravenos
-Bronhopneumopatie cronica obstructiva cu predominanta obstructiei bronsice,
-Disfunctii hepatice semnificative clinic,
-Astm bronsic,
-Bloc AV de grad 2 sau 3,
-Bradicardie severa ( -Soc cardiogen,
-Sindrom de sinus bolnav (inclusiv bloc sinoatrial),
-Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica sub 85mmHg),
-Acidoza metabolica,
-Angina Prinzmetal,
-Feocromocitom netratat,
-Boli arteriale periferice severe,
-Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem,
-Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare din excipientii medicamentului.
Precautii
Atentionari ce trebuie luate in considerare in mod special la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Carvedilolul trebuie administrat in principal alaturi de diuretice, IECA, digitalice si/sau vasodilatatoare. Daca pacientul este stabilizat pe baza terapiei conventionale de cel putin 4 saptamani, terapia poate fi initiata Pacientii decompensati trebuie adusi in stare stabila clinic. Pacientii cu insuficienta cardiaca severa, cu deficit hidric si/sau electrolitic, pacientii in varsta sau pacienti cu tensiune arteriala initiala scazuta, trebuie monitorizati pentru cel putin 2 ore dupa prima doza sau dupa cresterea dozei datorita posibilitatii de instalare a hipotensiunii arteriale. Hipotensiunea datorata vasodilatatiei excesive este initial tratata prin reducerea dozei diureticelor. Daca simptomele persista, dozele de IECA trebuie reduse. Doza de carvedilol trebuie apoi redusa sau intrerupta temporar, daca este necesar. Doza de carvedilol nu trebuie crescuta din nou inainte ca simptomele datorate deteriorarii insuficientei cardiace sau vasodilatatiei sunt nu sunt sub control.
Deteriorarea reversibila a functiei renale a fost observata in timpul terapiei cu carvedilol la pacientii cu tensiune arteriala mica (sistolica