Indicatii
Extavia este indicat in tratamentul:
- Pacientilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, daca acesta este
suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasa, daca au
fost excluse diagnostice alternative si daca se apreciaza ca prezinta un risc crescut de aparitie a
sclerozei multiple clinic evidente.
- Pacientilor cu scleroza multipla recurent-remisiva si cu doua sau mai multe recurente in ultimii doi ani.
- Pacientilor cu scleroza multipla secundar progresiva cu boala activa, manifestata prin recurente.
Tratamentul cu Extavia trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul
acestei boli.
Doze
Adulti si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani
Doza de Extavia recomandata este de 250 micrograme (8,0 milioane UI), continuta in 1 ml de solutie
reconstituita, administrata subcutanat o data la doua zile.
In general, se recomanda ajustarea dozei la inceputul tratamentului.
Pacientii trebuie sa inceapa tratamentul cu doza de 62,5 micrograme (0,25 ml), administrata
subcutanat, o data la doua zile si sa creasca apoi lent pana la doza de 250 de micrograme (1,0 ml) o
data la doua zile. Perioada de ajustare a dozei poate fi modificata, in cazul aparitiei oricaror reactii adverse semnificative. Pentru obtinerea eficacitatii corespunzatoare, trebuie atinsa doza de 250
micrograme (1,0 ml) o data la doua zile.
Schema de ajustare a dozei*
Zi de tratament: 1, 3, 5 - Doza: 62,5 micrograme - Volum: 0,25 ml
Zi de tratament: 7, 9, 11 - Doza: 125 micrograme - Volum: 0,5 ml
Zi de tratament: 13, 15, 17 - Doza: 187,5 micrograme - Volum: 0,75 ml
Zi de tratament: 19 - Doza: 250 micrograme - 1,0 ml
* Perioada de ajustare a dozei poate fi modificata in cazul aparitiei oricaror reactii adverse semnificative.
Doza optima nu a fost stabilita definitiv.
In prezent, nu se cunoaste care trebuie sa fie durata tratamentului. Exista date de monitorizare din
studii clinice controlate de la pacienti cu scleroza multipla recurent-remisiva pe o durata de pana la 5 ani, iar de la pacienti cu scleroza multipla secundar progresiva pe o durata de pana la 3
ani. In cazul sclerozei multiple recurent remisive, s-a demonstrat eficacitatea terapiei pentru primii doi ani. Datele disponibile pentru cei trei ani suplimentari sunt concordante cu eficacitate mentinuta a tratamentului cu Extavia pe intreaga perioada de timp.
La pacientii cu un eveniment clinic unic, sugestiv pentru scleroza multipla, s-a demonstrat eficacitatea
pe o perioada de trei ani.
Tratamentul nu este recomandat pacientilor cu scleroza multipla recurent-remisiva care au prezentat
mai putin de 2 recurente in ultimii 2 ani sau pacientilor cu scleroza multipla secundar progresiva care
nu au prezentat semne de boala activa in ultimii 2 ani.
Daca pacientul nu raspunde la tratament, de exemplu daca se inregistreaza o progresie constanta a
rezultatelor pe Scala Extinsa de masurare a Gradului de Dizabilitate (EDSS) timp de 6 luni sau daca, in pofida terapiei cu Extavia, este necesar tratamentul cu cel putin 3 cure de hormon adrenocorticotrop
(ACTH) sau corticosteroizi pe parcursul unei perioade de un an, tratamentul cu Extavia trebuie oprit.
Copii si adolescenti
Nu s-au efectuat studii clinice specifice sau studii farmacocinetice la copii si adolescenti. Cu toate
acestea, datele limitate publicate sugereaza ca profilul de siguranta la adolescentii cu varsta cuprinsa
intre 12 si 17 ani, carora li s-a administrat Extavia 8,0 milioane UI, pe cale subcutanata, o data la doua
zile, este similar celui observat la adulti. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Extavia la copii cu
varsta sub 12 ani si, in consecinta, Extavia nu trebuie utilizat la aceasta populatie.
Mod de administrare
Solutia reconstituita va fi injectata subcutanat, o data la doua zile.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, albumina umana sau la oricare
dintre excipienti.
- Initierea tratamentului in timpul sarcinii.
- Pacienti cu depresie curenta severa si sau ideatie suicidara.
- Pacienti cu afectiuni hepatice decompensate.
Precautii
Tulburari ale sistemului imunitar
Administrarea citokinelor la pacientii cu gamapatie monoclonala preexistenta a fost asociata cu
aparitia sindromului de hiperpermeabilitate capilara sistemica cu simptome similare socului si cu
evolutie fatala.
Tulburari gastrointestinale
In cazul utilizarii Extavia a fost observata aparitia pancreatitei, deseori asociata cu hipertrigliceridemie.
Tulburari ale sistemului nervos
Extavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tulburari depresive in antecedente sau curente,
mai ales la cei cu antecedente de ideatie suicidara. Se cunoaste faptul ca depresia si
ideatia suicidara apar mai frecvent in randul pacientilor cu scleroza multipla si in asociere cu utilizarea
interferonului. Pacientii tratati cu Extavia trebuie sfatuiti sa raporteze imediat medicului curant orice
simptom de depresie si/sau de ideatie suicidara. Pacientii care prezinta depresie trebuie monitorizati cu
atentie in timpul tratamentului cu Extavia si tratati corespunzator. Trebuie luata in considerare
intreruperea terapiei cu Extavia.
Extavia trebuie administrat cu precautie la pacientii cu un istoric de convulsii, la pacientii tratati cu
antiepileptice si, in special, la pacientii cu epilepsie care nu este bine controlata cu medicatia antiepileptica.
Acest medicament contine albumina umana si, de aceea, exista riscul potential de transmitere a bolilor
virale. Nu poate fi exclus riscul de transmitere a bolii Creutzfeld-Jacob (BCJ).
Analize de laborator
Se recomanda efectuarea periodica de teste ale functiei tiroidei la pacientii cu antecedente de
disfunctie tiroidiana sau daca este indicat clinic.
Pe langa analizele de laborator necesare in mod normal pentru monitorizarea pacientilor cu scleroza
multipla, se recomanda efectuarea unei hemograme complete si a formulei leucocitare, numarului de
trombocite si analizelor biochimice sanguine, inclusiv teste ale functiei hepatice (de exemplu
transaminaza serica aspartat-aminotransferaza glutamil oxaloacetica (SGOT), transaminaza serica
alanin-aminotransferaza glutamil piruvica (SGPT) si gama-glutamiltranferaza), inainte de inceperea
terapiei cu Extavia si la intervale regulate dupa initierea terapiei, iar apoi periodic in absenta
simptomelor clinice.
Pacientii cu anemie, trombocitopenie sau leucopenie (singure sau in asociere) este posibil sa necesite o monitorizare mai intensa a hemogramei complete, cu formula leucocitara si numarul de trombocite.
Pacientii la care apare neutropenie trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia febrei sau infectiilor.
Au existat raportari de trombocitopenie, cu scadere marcata a numarului de trombocite.
Tulburari hepato-biliare
Cresteri asimptomatice ale concentratiilor serice de transaminaze, in majoritatea ca
zurilor usoare si tranzitorii, au aparut foarte frecvent la pacientii tratati cu Extavia in timpul studiilor clinice. Ca si in cazul altor beta interferoni, la pacientii tratati cu Extavia, au fost raportate cazuri de leziuni hepatice severe, inclusiv insuficienta hepatica. Cele mai grave evenimente s-au produs la pacientii expusi la alte medicamente sau substante cunoscute ca asociindu-se cu hepatotoxicitate sau in prezenta altor comorbiditati (de exemplu neoplasme metastazante, infectii severe si sepsis,
abuz de alcool).
Pacientii trebuie monitorizati pentru semne de leziune hepatica. Aparitia cresterilor concentratiilor
serice de transaminaze trebuie sa duca la monitorizare si investigare atenta. intreruperea administrarii
Extavia trebuie luata in considerare in cazul cresterii semnificative a concentratiilor sau daca acestea
se asociaza cu simptome clinice cum ar fi icterul. In absenta semnelor clinice de afectare hepatica si
dupa normalizarea concentratiilor enzimelor hepatice, poate fi luata in considerare reinceperea
tratamentului, cu monitorizarea corespunzatoare a functiei hepatice.
Microangiopatia trombotica (MAT)
Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotica, manifestata sub forma de purpura trombotica
trombocitopenica (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzand cazuri letale, asociate cu
utilizarea medicamentelor continand interferon beta. Aparitia evenimentelor a fost raportata la diferite
momente pe durata tratamentului, acestea putand aparea de la cateva saptamani pana la cati
va ani dupa initierea tratamentului cu interferon beta. Manifestarile clinice precoce includ trombocitopenie, aparitia de novo a hipertensiunii arteriale, febra, simptome care implica sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareza) si afectarea functiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scaderea numarului trombocitelor, cresterea valorii serice a lactat dehidrogenazei (LDH) din cauza hemolizei si prezenta schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sange.
Prin urmare, daca se observa elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomanda testarea
suplimentara a numarului trombocitelor, valorii serice a LDH, frotiurilor de sange si functiei renale.
Daca se stabileste diagnosticul de MAT, este necesara instituirea prompta a tratamentului (luand in
considerare efectuarea schimbului de plasma) si se recomanda intreruperea imediata a tratamentului cu Extavia.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Este necesara precautie si monitorizare atenta in cazul administrarii de beta interferon la pacientii cu
insuficienta renala severa.
Sindrom nefrotic
In timpul tratamentului cu medicamente care contin interferon-beta au fost raportate cazuri de sindrom
nefrotic in contextul a diverse nefropatii preexistente, inclusiv glomeruloscleroza segmentala focala cu
colaps (GSFC), boala cu leziuni minime (BLM), glomerulonefrita membranoproliferativa (GNMP) si
glomerulopatie membranoasa (MGP). Evenimentele au fost raportate la diverse momente in timp pe
durata tratamentului si pot aparea dupa cativa ani de tratament cu interferon beta. Se recomanda
monitorizarea periodica a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu, edem, proteinurie si functie
renala afectata, mai ales la pacientii cu risc crescut de boala renala. Este necesara tratarea prompta a sindromului nefrotic si trebuie avuta in vedere interuperea tratamentului cu Extavia.
Tulburari cardiace
Extavia trebuie de asemenea utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiace preexistente.
Pacientii cu afectiuni cardiace preexistente semnificative, cum ar fi insuficienta cardiaca congestiva,
boala coronariana sau aritmii, trebuie monitorizati pentru agravarea afectiunii lor cardiace, mai ales la
initierea tratamentului cu Extavia.
In timp ce Extavia nu are nici un efect toxic cardiac direct cunoscut, simptomele sindromului
pseudogripal asociat cu beta interferonii pot constitui factori de stres pentru pacientii cu afectiuni
cardiace preexistente semnificative. in perioada de dupa punerea pe piata s-au primit foarte rar
raportari ale agravarii temporare a statusului cardiac, la inceputul tratamentului cu Extavia, la pacientii
cu boli cardiace preexistente semnificative.
Au fost raportate cazuri de cardiomiopatie: in cazul aparitiei acesteia si daca se suspecteaza o legatura
cu administrarea Extavia, tratamentul trebuie intrerupt.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Pot apare reactii de hipersensibilitate grave (reactii acute, severe cum ar fi bronhospasmul, reactiile
anafilactice si urticaria). Daca reactiile sunt severe, trebuie intrerupta administrarea Extavia si trebuie
instituite procedurile medicale corespunzatoare.
A fost raportata aparitia necrozei la locul injectarii la pacientii care utilizeaza Extavia.
Aceasta poate fi extensiva si poate interesa fasciile musculare precum si tesutul adipos si, de aceea,
poate duce la formarea de cicatrice. Ocazional, este necesara debridarea si, mai putin frecvent, grefa
cutanata, iar vindecarea poate dura pana la 6 luni.
Daca pacientul prezinta solutii de continuitate la nivelul pielii, care pot fi asociate cu edem sau
scurgeri de la nivelul locului de administrare, pacientul trebuie sfatuit sa se consulte cu medicul inainte
de continuarea injectiilor cu Extavia.
Daca pacientul prezinta leziuni multiple, trebuie intrerupta administrarea Extavia pana la aparitia
vindecarii. Pacientii cu leziuni unice pot continua administrarea Extavia, cu conditia ca necroza sa nu
fie prea extinsa, deoarece la unii pacienti s-a observat vindecarea necrozei de la nivelul locului de
injectare fara intreruperea tratamentului cu Extavia.
Pentru a reduce la minim riscul de necroza la nivelul locului de injectare, pacientul trebuie sfatuit sa:
- utilizeze o tehnica aseptica de efectuare a injectiei
- schimbe locurile de injectare in cazul fiecarei doze.
Incidenta reactiilor de la nivelul locului de injectare poate fi redusa prin utilizarea unui auto-injector.
In studiul fundamental cu pacienti cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multipla, la
majoritatea pacientilor s-a utilizat un auto-injector. Reactiile si necrozele de la nivelul locului de
injectare au fost observate mai putin frecvent in cadrul acestui studiu comparativ cu alte studii
importante.
Procedura de auto-administrare de catre pacient trebuie controlata periodic, mai ales in cazul aparitiei
reactiilor la nivelul locului de injectare.
Imunogenicitate
Ca in cazul tuturor proteinelor terapeutice, exista potential de imunogenicitate. in studiile clinice
controlate au fost recoltate probe serice la fiecare 3 luni pentru monitorizarea producerii de anticorpi
impotriva Extavia.
In diferitele studii clinice controlate, intre 23% si 41% dintre pacienti au prezentat activitate serica
neutralizanta a interferonului beta-1b, confirmata prin intermediul a cel putin doua titruri pozitive
consecutive. Intre 43% si 55% dintre acesti pacienti au prezentat o conversie la un status stabil,
negativ, de anticorpi (pe baza a doua titruri negative consecutive) pe parcursul perioadei
observationale urmatoare a respectivului studiu.
Aparitia anticorpilor neutralizanti este asociata cu o reducere a eficacitatii clinice doar in ceea ce
priveste recurentele. Anumite analize sugereaza faptul ca acest efect poate fi mai pronuntat la pacientii
cu titruri mai mari de anticorpi neutralizanti.
In studiul efectuat la pacienti cu un singur eveniment clinic sugestiv pentru scleroza multipla,
activitatea neutralizanta masurata la fiecare 6 luni a fost observata cel putin o data la 32% (89) dintre
pacientii tratati imediat cu Extavia. 60% (53) dintre acestia au revenit la statusul negativ, pe baza
ultimei evaluari disponibile, intr-o perioada de 5 ani. Pe durata acestei perioade, aparitia activitatii
neutralizante nu a fost asociata cu o crestere semnificativa a leziunilor active, noi, si a volumului
leziunilor T2 la RMN. Cu toate acestea, acest lucru nu a parut sa fie asociat cu reducerea eficacitatii
clinice (in ceea ce priveste durata de timp pana la aparitia sclerozei multiple clinic evidente (SMCE),
in ce priveste durata pana la confirmarea avansarii EDSS si rata recidivei).
Nu au fost asociate evenimente adverse noi cu aparitia activitatii neutralizante.
S-a demonstrat in vitro ca Extaviaul prezinta reactie incrucisata cu beta interferonul natural. Totusi,
acest lucru nu a fost investigat in vivo si semnificatia sa clinica este incerta.
Datele referitoare pacientii care au prezentat activitate neutralizanta si care au terminat tratamentul cu
Extavia sunt putine si neconcludente.
Decizia de a continua sau de a intrerupe tratamentul trebuie sa se bazeze mai degraba pe activitatea
clinica a bolii decat pe statusul activitatii neutralizante.
Excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per ml, adica, practic, nu contine sodiu.
Persoane sensibile la latex
Capacul pentru varful seringii preumplute Extavia contine un derivat din cauciuc natural.
Desi nu este detectat cauciuc natural in capac, utilizarea sigura a seringii preumplute Extavia la persoanele sensibile la latex nu a fost studiata si, prin urmare, exista un risc posibil de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate care nu poate fi exclus complet.
Interactiuni medicamentoase
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.
Efectul administrarii o data la doua zile a Extavia 250 micrograme (8,0 milioane UI) asupra
metabolizarii medicamentelor la pacientii cu scleroza multipla este necunoscut. Tratamentul
recurentelor cu corticosteroizi sau ACTH pentru perioade de pana la 28 de zile a fost bine tolerat la
pacientii la care s-a administrat Extavia.
Din cauza lipsei de experienta clinica la pacientii cu scleroza multipla, nu este recomandata utilizarea
Extavia impreuna cu alti imuno-modulatori in afara de corticosteroizi sau ACTH.
S-a raportat ca interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice ale citocromul P450 la om si la
animale. Este necesara precautie in cazul administrarii Extavia in combinatie cu medicamente care
prezinta un indice terapeutic ingust si al caror clearance depinde in mare masura de citocromul P450 hepatic, ca de exemplu antiepilepticele. Este necesara precautie speciala in cazul oricarui medicament administrat concomitent care are efecte asupra sistemului hematopoetic.
Femei aflate la varsta fertila
Femeile fertile trebuie sa utilizeze masuri contraceptive corespunzatoare.
Sarcina
Informatiile referitoare la utilizarea Extavia in timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indica
faptul ca poate exista un risc crescut de avort spontan. Este contraindicata initierea tratamentului in
timpul sarcinii. Daca o pacienta ramane gravida sau planuieste sa ramana gravida in timpul tratamentului cu Extavia, ea trebuie informata in legatura cu potentialele riscuri si trebuie luata
in considerare intreruperea terapiei. La pacientii cu o rata mare de recurente inainte de inceperea tratamentului, riscul de recurenta severa dupa intreruperea administrarii Extavia in eventualitatea unei sarcini trebuie evaluat in raport cu posibilul risc crescut de avort spontan.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca interferonul beta-1b se excreta in laptele uman. Din cauza potentialului de
aparitie a reactiilor adverse grave la sugarii alaptati, trebuie ales intre intreruperea alaptarii si
intreruperea terapiei cu Extavia.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate investigatii privind fertilitatea
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
La pacientii predispusi, evenimentele adverse avand legatura cu sistemul nervos central asociate cu
utilizarea Extavia pot influenta capacitatea de a conduce si de a folosi utilaje.
Efectele secundare foarte frecvente asociate cu Extavia (observate la mai mult de 1 din 10 pacienti)
sunt simptome asemanatoare gripei, febra, frisoane si reactii la locul de injectie (inflamatie si durere la
locul injectiei). Pentru lista completa a tuturor efectelor secundare raportate asociate cu Extavia, a se
consulta prospectul.
Extavia nu se administreaza persoanelor care prezinta antecedente de hipersensibilitate (alergie) la
interferonul beta natural sau recombinant, albumina umana, sau oricare alt ingredient al acestui
medicament. Tratamentul cu Extavia nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Daca o pacienta ramane
insarcinata in timpul tratamentului cu Extavia, trebuie sa se adreseze medicului. Extavia nu trebuie
folosit in cazul pacientilor care prezinta in mod curent depresii severe si/sau care au predispozitii spre
suicid. Extavia nu trebuie folosit in cazul pacientilor cu boala hepatica decompensata (atunci cand
ficatul nu mai functioneaza normal).
Hipertensiune arteriala pulmonara
Au fost raportate cazuri de hipertensiune arteriala pulmonara (HAP) asociate cu administrarea de
medicamente care contin interferon beta.
Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv dupa cativa ani de la initierea tratamentului cu interferon beta.
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Interferonul beta-1b a fost administrat la pacientii adulti cu cancer in doze individuale de pana la
5.500 micrograme (176 milioane UI) intravenos, de trei ori pe saptamana, fara evenimente adverse
grave care sa afecteze functiile vitale.
Compozitie
Extavia contine interferon beta-1b recombinant 300 micrograme (9,6milioane UI) pe flacon*.
Dupa reconstituire, fiecare ml contine interferon beta-1b recombinant 250 micrograme (8,0
milioane UI).
* produs prin inginerie genetica din tulpini de Escherichia coli.
Ambalaj
Pulbere
Flacon cu capacitatea de 3 ml (sticla transparenta de tip I) cu un dop din cauciuc butilic (tip I) si sigiliu
din aluminiu continand 300 micrograme (9,6 milioane UI) de pulbere (interferon beta-1b
recombinant).
Solvent
Seringa preumpluta cu capacitatea de 2,25 ml, gradata (cu marcaje ale dozelor de: 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75
ml, 1,0 ml) (sticla de tip I) care contine 1,2 ml solvent.
Marimile ambalajului
- Unitate care contine 5 flacoane cu pulbere si 5 seringi preumplute cu solvent
- Unitate care contine 14 flacoane cu pulbere si 14 seringi preumplute cu solvent
- Unitate care contine 15 flacoane cu pulbere si 15 seringi preumplute cu solvent
- Unitate care contine 14 flacoane cu pulbere si 15 seringi preumplute cu solvent
- Ambalaj multiplu pentru 3 luni care contine 42 (3x14) flacoane cu pulbere si 42 (3x14) seringi
preumplute cu solvent
- Ambalaj multiplu pentru 3 luni care contine 45 (3x15) flacoane cu pulbere si 45 (3x15) seringi
preumplute cu solvent
- Ambalaj multiplu pentru 3 luni care contine 42 (3x14) flacoane cu pulbere si 45 (3x15) seringi
preumplute cu solvent.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.