MEGACE, comprimate

Prospect

Compozitie
Megace (megestrol acetat) este un medicament de sinteza, antineoplazic si progestativ. Megestrol acetatul este o substanta solida, cristalina, alba, cu denumirea chimica 17-alfa-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-dien-3,20-diona. Masa moleculara este 384,5. Formula empirica este C24H32O4. Comprimate de 40 mg: fiecare comprimat contine 40 mg megestrol acetat. Excipienti: acacia, stearat de magneziu, lactoza, bioxid de siliciu coloidal, amidon de porumb si fosfat de calciu. Comprimate de 160 mg: fiecare comprimat contine 160 mg megestrol acetat. Excipienti: lactoza monohidrat, celuloza microcristalina, amidon sodic glicolat, povidona, bioxid de siliciu coloidal si stearat de magneziu.

Farmacologie clinica
Desi mecanismul precis prin care Megace produce efectele sale antineoplazice impotriva carcinomului uterin nu este cunoscut, factorii posibili sunt inhibitia producerii de gonadotrofina hipofizara si scaderea consecutiva a secretiei estrogenice. Exista, de asemenea, dovezi care sugereaza un efect local ca rezultat al unor schimbari accentuate cauzate de directa instilare a agentilor progestativi in cavitatea uterina. Actiunea antineoplazica a Megace asupra carcinomului de san se exercita prin modificarea actiunii celorlalti hormoni steroizi si printr-un efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale. In cancerul metastatic, receptorii hormonali pot fi prezenti numai in unele tesuturi. Mecanismul de receptie este un proces ciclic, in care estrogenii produsi de ovare intra in celulele tinta, formeaza un complex cu receptorul citoplasmatic si este transportat in nucleul celular. La acest nivel, el induce transcriptia genica si ducel a alterarea functiilor celulare normale. Dozele farmacologice de megestrol acetat nu numai ca scad numarul celulelor hormono-dependente ale cancerului de san, dar sunt, de asemenea, capabile sa modifice si sa suprime efectele stimulatoare ale estrogenului asupra acestor celule. S-a sugerat ca progestativele pot produce inhibitia printr-unul dintre urmatoarele mecanisme: interferand fie cu stabilitatea,disponibilitatea, sau turn overul complexului receptor-estrogen in interactiunea sa cu genele sau in conjunctie cu complexul receptor-progestativ, interactionand direct cu genomul pentru a inactiva genele specifice estrogen-sensibile. Exista cateva metode analitice utilizate pentru a estima nivelele plasmatice de megestrol:fragmentografie de masa, cromatografie in faza gazoasa (GC),cromatografie de inalta presiune in faza lichida (HPLC),radioimunodozare (RIA). Nivelele plasmatice determinate prin HPLC sau RIA sunt aproximativ 1/6 din cele obtinute prin GC. Nivelele plasmatice sunt dependente nu numai de metoda utilizata, dar si de inactivarea intestinala sau hepatica a medicamentului, care poate fi afectata de factori ca: motilitatea intestinala, flora bacteriana, antibiotice, greutate corporala, dieta, functia hepatica. Metabolitii reprezinta numai 5-8% din doza administrata si sunt considerati neglijabili. La om, calea majora de eliminare a medicamentului este cea renala. Cand s-a administrat megestrol acetatul radiomarcat in doze de 4-90 mg, excretia urinara pe parcursul a 10 zile s-a situat intre 56,5 si 78,4% (medie 66,4%) si eliminarea fecala a variat intre 7,7% si 30,3% (medie 19,8%). Radioactivitatea totala recuperata a variat intre 83,1% si 94,7% (medie 86,2%). Eliminarea respiratorie sub forma de bioxid de carbon marcat si stocarea in depozitele lipidice pot explica cel putin in parte diferenta de radioactivitate. La voluntari normali de sex masculin (23), care au primit 160 mg megestrol acetat (40 mg de 4 ori pe zi), absorbtia orala a Megace a fost variabila. Nivelele plasmatice au fost determinate prin HPLC. Nivelele maxime ale medicamentului pentru primele 40 mg au variat intre 10 si 56 ng/ml (medie 27,6 ng/ml)si timpul necesar atingerii acestor concentratii a variat intre 1-3 ore (medie 2,2 ore). Timpul de injumatatire a eliminarii plasmatice avariat intre 13-104,9 ore (medie 34,2 ore). Concentratia plasmatica la echilibru pentru doze de 40 mg de 4 ori pe zi nu a fost stabilita.

Indicatii
Megace este indicat in tratamentul paliativ al carcinomului avansat de san sau endometru (recurent, inoperabil sau metastatic). Nu trebuie utilizat in locul modalitatilor terapeutice utilizate curent, cum ar fi: interventia chirurgicala, radio- si chimioterapia.

Doze si mod de administrare
Cancer de san: 160 mg/zi (in doza unica sau divizata). Cancer de endometru: 40-320 mg/zi in doze divizate. Pentru determinarea eficacitatii Megace sunt necesare cel putin 2 luni de tratament continuu.

Contraindicatii
Ca test de diagnostic pentru sarcina. Antecedente de hipersensibilitate la megestrol acetat sau alt component al preparatului. Avertizari: Administrat la gravide, megestrol acetatul poate afecta negativ produsul de conceptie. Studii de fertilitate si reproducere cu doze mari de megestrol acetat au demonstrat un efect feminizant reversibil asupra fetusilor de sobolan. Nu exista studii adecvate si bine controlate asupra femeii gravide. Daca acest medicament este utilizat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului, ea trebuie avertizata de pericolul potential asupra fatului. Femeile in perioada fertila trebuie avertizate sa evite sarcina. Utilizarea Megace in alte tipuri de neoplazii nu este recomandata (a se vedea Precautii - Carcinogenitate, mutagenitate si afectarea fertilitatii). Cu toate ca activitatea de tip glucocorticoid a Megace comprimate nu a fost pe deplin evaluata, s-au observat semne de laborator care evidentiaza inhibitia suprarenalei. in asociere cu utilizarea Megace s-au descris cazuri clinice de diabet de novo, agravarea diabetului preexistent si sindrom Cushing. De asemenea, s-au descris cazuri rare de insuficienta suprarenala manifesta clinic. Posibilitatea inhibitiei suprarenaliene trebuie luata in considerare la orice pacient care se afla sub tratament cronic cu Megace sau il intrerupe si care prezinta simptome ca: hipotensiune, greata, varsaturi, ameteli sau slabiciune. Evaluarea de laborator a insuficientei suprarenaliene si terapia substitutiva de urgenta cu glucocorticoizi poate fi indicata la astfel de pacienti.

Masuri de precautie
Nu se recomanda administrarea Megace in timpul primelor 4 luni de sarcina. Medicatia progestativa a fost utilizata incepand din primul trimestru de sarcina, in incercarea de a preveni avortul habitual. Nu exista dovezi convingatoare in favoarea eficientei unei astfel de indicatii de administrare a acestei clase terapeutice in primele 4 luni de sarcina. Mai mult, la marea majoritate a femeilor, cauza avortului este un ovul cu anomalii, asupra caruia nu ne putem astepta sa actioneze agentii progestativi. in plus, utilizarea acestor substante, cu efectul lor utero-relaxant, la paciente cu ovule anormale fecundate poate duce la intarzierea avortului spontan. De aceea, administrarea acestor medicamente in primele 4 luni de sarcina nu este recomandata. Mai multe studii sugereaza o asociere intre expunerea intrauterina la agenti progestativi in primul trimestru de sarcina si anomaliile dezvoltarii aparatului genital la fetii de ambe sexe. Riscul de hipospadias, de 5-8% la 1000 nasteri la nivelul populatiei generale, se poate dubla prin expunerea la aceste medicamente. Nu exista date suficiente pentru a cuantifica riscul la fetii de sex feminin expusi, dar, deoarece unele dintre aceste medicamente induc o usoara virilizare a organelor genitale externe la fetii de sex feminin si tinand cont de asocierea crescuta a hipospadias-ului la fetii de sex masculin, este mai prudent sa se evite administrarea acestor medicamente in primul trimestru de sarcina. Daca se administreaza Megace pacientei in primele 4 luni de sarcina sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu Megace, ea trebuie informata in legatura cu riscurile potentiale pentru fat.
Generale: La orice pacient tratat pentru cancer metastatic sau recurent, este indicata o supraveghere atenta. Se va utiliza cu precautie la pacientii cu antecedente de boli trombo-embolice. Utilizarea la diabetici: in asociere cu administrarea Megace, s-a descris exacerbarea diabetului preexistent, cu cresterea necesarului de insulina.
Informatii pentru pacienti: Pacientii sub tratament cu megestrol acetat trebuie sa primeasca urmatoarele instructiuni: acest medicament se va folosi dupa indicatia medicului; a se anunta orice reactie adversa aparuta in timpul tratamentului. Examene de laborator: neoplasmele de san cu receptori estrogenici si/sau progesteronici pozitivi raspund mai probabil la Megace.
Carcinogenitate, mutagenitate si alterarea fertilitatii: Administrarea Megace la caine timp de pana la 7 ani este asociata cu cresterea incidentei tumorilor benigne si maligne de san. Studii comparabile la sobolan si maimuta nu au fost asociate cu cresterea incidentei tumorilor. Legatura dintre tumorile cainelui si posibilitatea aparitiei la om nu este precizata, dar trebuie luata in considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc atunci cand se prescrie Megace si in supravegherea pacientilor aflati sub tratament (a se vedea Avertizari).

Sarcina si alaptare
Sarcina: A se vedea Avertizari. Alaptarea: Datorita potentialelor efecte adverse asupra nou-nascutului, alaptarea trebuie intrerupta daca Megace este necesar pentru tratamentul cancerului. Utilizarea in pediatrie: Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea la copii.

Reactii adverse
Cresterea in greutate: cresterea in greutate este un efect secundar frecvent al Megace. Aceasta crestere a fost asociata cu o crestere a apetitului si nu neaparat cu retentia hidrica. Fenomene trombo-embolice: fenomenele tromboembolice incluzand tromboflebite si embolie pulmonara au fost rar raportate. Efecte de tip glucocorticoid: a se vedea Avertizari si Precautii. Alte reactii adverse: insuficienta cardiaca, greturi si varsaturi, edeme, metroragii, reluarea cresterii tumorale (cu sau fara hipercalcemie), dispnee, hiperglicemie, intoleranta la glucoza, alopecie, hipertensiune, sindrom de tunel carpian, bufeuri, transpiratii si rash.