Indicatii
Tratamentul si profilaxia hemoragiilor in cazul pacientilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor
VIII). Acest preparat nu contine factor von Willebrand si de aceea nu este indicat in boala von
Willebrand.
Acest medicament este indicat pentru adulti, adolescenti si copii de toate varstele.
Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor
cu hemofilie.
Doze
Numarul de unitati de factor VIII administrat este exprimat in Unitati Internationale (UI), in
conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe baza de factor VIII. Activitatea
factorului VIII plasmatic se exprima fie in procente (raportata la plasma umana normala) sau in Unitati
Internationale (raportata la Standardul International pentru factorul VIII plasmatic).
O Unitate Internationala (UI) de activitate a factorului VIII este echivalenta cu acea cantitate de factor
VIII care se gaseste intr-un ml de plasma umana normala.
Tratament la nevoie
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazeaza pe descoperirea empirica a faptului ca 1 Unitate
Internationala (UI) de factor VIII per kg de masa corporala creste activitatea factorului VIII plasmatic
cu 1,5% pana la 2,5% din activitatea normala.
Doza necesara se determina pe baza urmatoarelor formule:
I. UI necesare = greutatea (kg) x cresterea dorita a factorului VIII (% din normal) x 0,5
II. Cresterea anticipata a factorului VIII (% din normal) = 2 x UI administrate/greutatea (kg)
Doza, frecventa si durata terapiei de substitutie trebuie individualizata in functie de necesitatile
pacientului (greutate, severitatea afectarii functiei hemostatice, locul si gradul hemoragiei, prezenta
inhibitorilor si nivelul dorit al factorului VIII).
Urmatorul tabel furnizeaza repere privind nivelurile sanguine minime ale factorului VIII. in cazul
evenimentelor hemoragice enumerate, activitatea factorului VIII nu trebuie sa scada sub nivelul
precizat (in % din normal) in perioada corespunzatoare:
Hemoragie: Hemartroza incipienta, hemoragie musculara sau hemoragie bucala; Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl): 20 - 40; Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile): Se repeta la fiecare 12 - 24 de ore. Cel putin 1 zi, pana la rezolutia episodului hemoragic indicat prin ameliorarea durerii sau pana la producerea vindecarii.
Hemartroza si hemoragie musculara extinsa sau hematom: Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl): 30 - 60; Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile): Se repeta perfuzia la fiecare 12-24
de ore timp de cel putin 3 - 4 zile, pana la rezolutia durerii si invaliditatii.
Hemoragii potential letale (precum hemoragia intracraniana, hemoragia faringiana, hemoragia
abdominala severa): Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl): 60 - 100; Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile): Se repeta perfuzia la fiecare 8 - 24
de ore, pana la eliminarea
pericolului.
Proceduri chirurgicale: Minore, inclusiv extractia dentara; Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl): 30 - 60; Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile): La fiecare 24 de ore, timp de cel putin 1 zi, pana la vindecare.
Gradul hemoragiei/Tipul procedurii chirurgicale:Majore; Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl): 80 - 100 (preoperator si postoperator); Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile): a) Prin injectare intravenoasa in bolus. Se repeta injectarea intravenoasa in bolus la fiecare 8 - 24 de ore, pana
la vindecarea satisfacatoare a leziunii, apoi se continua terapia timp de cel putin inca 7 zile, pentru
mentinerea activitatii factorului VIII intre 30% si 60% (UI/dl).
b) in perfuzie continua
Se creste preoperator activitatea factorului VIII cu o injectare intravenoasa initiala in bolus, apoi se continua imediat cu perfuzie continua (in UI/kg si ora), ajustata in functie de clearance-ul zilnic al pacientului si de nivelurile dorite ale factorului VIII, timp de cel putin 7 zile.
Doza care trebuie administrata si frecventa administrarii vor fi intotdeauna adaptate conform
eficacitatii clinice in cazurile individuale. in anumite circumstante, pot fi necesare doze mai mari decat
cele calculate, in special in cazul dozei initiale.
Pe parcursul desfasurarii tratamentului, se recomanda determinarea corespunzatoare a nivelurilor
factorului VIII, in functie de care se stabileste doza care trebuie administrata si frecventa perfuziilor.
in special in cazul interventiilor chirurgicale majore, monitorizarea atenta a terapiei de substitutie prin
intermediului testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic) este indispensabila.
Raspunsul la factorul VIII poate varia de la pacient la pacient, dovedind timpi de injumatatire
plasmatica si de recuperare diferiti.
Perfuzie continua
Pentru calcularea ritmului initial de perfuzare, se poate obtine valoarea clearance-ului prin metoda
calcularii curbei de descrestere inaintea interventiei sau pornind de la valoarea medie pentru populatie
(3,0-3,5 ml/ora si kg), ce va fi ajustata corespunzator.
Ritmul de perfuzare (in UI/kg si ora) = clearance (in ml/ora si kg) x nivelul dorit al factorului VIII (in
UI/ml).
Pentru perfuzia continua, stabilitatea clinica si in vitro a fost demonstrata utilizand pompe portabile cu
rezervor din PVC. KOGENATE Bayer contine o cantitate redusa de polisorbat 80 ca excipient,
cunoscut pentru cresterea ratei de eliberare a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil
(PVC). Acest fapt va fi luat in considerare la administrarea in perfuzie continua.
Profilaxie
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacientii cu hemofilie A severa, se vor administra
doze uzuale de 20 pana la 40 UI de KOGENATE Bayer per kg la intervale de 2-3 zile. in unele cazuri,
in special la pacientii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.
Grupuri speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea KOGENATE Bayer la copii de toate varstele au fost stabilite. Datele au fost
obtinute din studii clinice la 61 de copii cu varsta sub 6 ani si studii neinterventionale la copii si
adolescenti de toate varstele.
Pacientii cu inhibitori prezenti
Pacientii trebuie monitorizati pentru determinarea dezvoltarii de inhibitori de factor VIII. Daca activitatea factorului VIII plasmatic nu atinge nivelurile anticipate, sau daca hemoragia nu este controlata cu dozajul corect, trebuie efectuat un test pentru determinarea prezentei inhibitorilor de factor VIII. Daca nivelul de inhibitori nu depaseste 10 Unitati Bethesda (UB) per ml, administrarea suplimentara de factor de coagulare VIII recombinant poate neutraliza inhibitorul si permite continuarea terapiei cu KOGENATE Bayer eficace din punct de vedere clinic.
Cu toate acestea, dozajul necesar in prezenta unui inhibitor variaza si trebuie ajustat in functie de raspunsul clinic si de monitorizarea activitatii factorului VIII plasmatic. La pacientii la care titrul de inhibitori depaseste 10 UB sau cu raspuns anamnestic intens, se va lua in considerare utilizarea concentratului de complex protrombinic activat (CCP) sau a preparatelor de factor VII activat recombinant (FVIIar). Aceste terapii trebuie dirijate de medici cu experienta in tratamentul pacientilor cu hemofilie.
Mod de administrare
Administrare intravenoasa
KOGENATE Bayer trebuie injectat intravenos pe o durata de 2 pana la 5 minute. Ritmul de
administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare:
2 ml/min).
Perfuzie continua
KOGENATE Bayer poate fi administrat in perfuzie continua. Ritmul de perfuzare se va calcula pe
baza clearance-ului si a nivelului dorit al FVIII.
De exemplu: pentru un pacient cu greutatea de 75 kg si avand un clearance de 3 ml/ora si kg, ritmul
initial de perfuzare pentru atingerea unui nivel al FVIII de 100% va fi de 3 UI/ora si kg. Pentru
calcularea in ml/ora, se va multiplica ritmul de perfuzare in UI/ora si kg cu kg/concentratia solutiei
(UI/ml).
Este posibil ca ritmul de perfuzare necesar sa fie mai mare in situatii cu clearance accelerat in timpul
unor hemoragii majore sau in cazul lezarii tisulare extinse in timpul timpul interventiilor chirurgicale.
Dupa primele 24 de ore de perfuzie continua, clerance-ul trebuie recalculat zilnic utilizand ecuatia la
starea echilibru cu valoarea masurata a concentratiei de FVIII si viteza de perfuzare astfel:
Clearance = viteza de perfuzare/concentratia actuala a FVIII
Pe parcursul perfuzarii continue, pungile de perfuzare trebuie inlocuite la fiecare 24 de ore.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
- Hipersensibilitate cunoscuta la proteine de soarece sau hamster.
Precautii
Hipersensibilitate
Sunt posibile reactii de hipersensibilitate de tip alergic cu KOGENATE Bayer. Medicamentul contine
urme de proteine de soarece si hamster si proteine umane, altele decat factorul VIII (vezi pct. 5.1).
Daca apar simptome de hipersensibilitate, pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa imediat utilizarea
medicamentului si sa se adreseze medicului.
Pacientii trebuie informati cu privire la semnele precoce ale reactiilor hipersensibilitate, care includ
urticarie, greata, urticarie generalizata, constrictie toracica, wheezing, hipotensiune arteriala si
anafilaxie.
In cazul socului anafilactic, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru soc.
Inhibitori
Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicatie cunoscuta a
tratamentului pacientilor cu hemofilie A. Acesti inhibitori sunt de obicei imunoglobuline IgG
directionate impotriva activitatii procoagulante a factorului VIII, a caror determinare cantitativa se
exprima in Unitati Bethesda modificate (UB) per ml de plasma utilizand testul modificat. Riscul de
dezvoltare al inhibitorilor este corelat, printre altele, cu factorii genetici si cu expunerea la factorul
VIII, atingand nivelul maxim in intervalul primelor 20 de zile de expunere. Rar, se pot dezvolta
inhibitori dupa primele 100 de zile de expunere.
La pacientii tratati anterior timp de peste 100 de zile si care au dezvoltat inhibitori in antecedente, s-au
observat cazuri de reaparitie a inhibitorilor (titru scazut) dupa trecerea de la un medicament cu factor
VIII recombinant la altul. Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a tuturor pacientilor pentru
aparitia inhibitorilor, dupa fiecare trecere de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul.
In general, toti pacientii tratati cu medicamente cu factor de coagulare VIII recombinant vor fi
monitorizati cu atentie pentru determinarea dezvoltarii inhibitorilor, prin observatii clinice si teste de
laborator corespunzatoare. In cazul in care nu se reuseste atingerea valorilor plasmatice anticipate ale
activitatii factorului VIII sau in cazul in care sangerarea nu poate fi controlata cu o doza corespunzatoare, trebuie efectuate teste pentru a determina prezenta inhibitorilor factorului VIII. La pacientii cu valori crescute ale inhibitorilor, este posibil ca tratamentul cu factor VIII sa nu fie eficient, si, in acest caz, trebuind luate in considerare alte optiuni terapeutice. Asistenta medicala acordata acestor pacienti trebuie sa fie coordonata de medici cu experienta privind tratamentul pacientilor cu hemofilie si privind inhibitorii factorului VIII.
Perfuzie continua
In cadrul unui studiu clinic privind utilizarea perfuziei continue in procedurile chirurgicale, s-a utilizat
heparina pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzarii, ca si in cazul oricarei perfuzii
intravenoase pe termen lung.
Continutul in sodiu
Acest medicament contine mai putin de sodiu, 1 mmol (23 mg) pentru fiecare flacon, adica practic nu
contine sodiu.
Evenimente cardiovasculare
Pacientii hemofilici cu factori de risc sau boli cardiovasculare pot prezenta acelasi risc de a dezvolta
evenimente cardiovasculare ca si pacientii non-hemofilici atunci cand coagularea a fost normalizata de
tratamentul cu FVIII. Cresterea valorilor de FVIII dupa administrare, in special la pacientii cu factori
de risc cardiovascular existenti, poate avea acelasi risc de obstructie vasculara sau de infarct
miocardic ca si pentru pacientii non-hemofilici. Prin urmare, pacientii trebuie evaluati si monitorizati
pentru factorii de risc cardiac.
Complicatii legate de cateter
Daca este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat in considerare riscul
complicatiilor legate de DAVC, incluzand infectiile locale, bacteriemia si tromboza la locul cateterului.
Inregistrare
Se recomanda ferm ca de fiecare data cand se administreaza KOGENATE Bayer la un pacient, sa se
inregistreze denumirea si numarul de serie al medicamentului, pentru a se pastra legatura dintre
pacient si seria medicamentului.
Copii si adolescenti
Atentionarile si precautiile mentionate sunt valabile atat la adulti, cat si la copii.
Interactiuni medicamentoase
Nu s-au raportat interactiuni ale KOGENATE Bayer cu alte medicamente.
Nu au fost efectuate studii cu KOGENATE Bayer la animale, privitoare la functia de reproducere.
Sarcina si alaptarea
Datorita incidentei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea KOGENATE Bayer in timpul sarcinii si alaptarii. Din acest motiv, KOGENATE Bayer va fi utilizat in timpul sarcinii si alaptarii numai cand este strict necesar.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
KOGENATE Bayer nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Rezumatul profilului de siguranta
Dupa administrarea de medicamente care contin factor VIII recombinant, s-au observat reactii de
hipersensibilitate sau reactii alergice [(care pot include angioedem, senzatii de arsura si intepatura la
locul de injectare a perfuziei, frisoane, hiperemie faciala tranzitorie, urticarie generalizata, cefalee,
urticarie, letargie, greata, neliniste, tahicardie, constrictie toracica, furnicaturi, varsaturi, wheezing),
care in unele cazuri pot evolua catre anafilaxie severa (inclusiv soc)]. in special, pot sa apara frecvent
reactii cutanate, in timp ce progresul catre anafilaxie severa (inclusiv soc), este considerat a fi rar.
Pacientii cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII. Aceasta
se poate manifesta sub forma unui raspuns clinic insuficient. in astfel de cazuri, se recomanda
contactarea unui centru specializat de hemofilie.
Tabelul prezentat mai jos este in conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe
(ASO si termeni preferati).
Frecventele au fost evaluate conform urmatoarei conventii: foarte frecvente: (1/10), frecvente
(1/100 si (< 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: Formarea de inhibitori de factor VIII (raportata la PNA si la PTM)*
Mai putin frecvente: Formarea de inhibitori de factor VIII (raportata la PTA si in studile dupa introducerea medicamentului pe piata) *.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Reactie locala la locul injectarii
Rare: Reactie febrila legata de perfuzie (pirexie).
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: Reactii de hipersensibilitate la nivel cutanat (prurit, urticarie si eruptie cutanata)
Rare: Reactii sistemice de hipersensibilitate (incluzand reactie anafilactica, greata, cresterea sau
scaderea tensiunii arteriale, ameteala).
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte rare/Cu frecventa necunoscuta: Disgeuzie
PNA = pacienti netratati anterior
PTA = pacienti tratati anterior
PTM = pacienti care au primit tratament minim
* vezi punctele de mai jos
Descrierea reactiilor adverse selectate
Dezvoltarea inhibitorilor
S-a raportat dezvoltarea inhibitorilor la pacientii netratati anterior si la pacientii tratati anterior
(PNA/PTA).
In studiile clinice, s-a utilizat KOGENATE Bayer in tratamentul episoadelor hemoragice la 37 de
pacienti netratati anterior (PNA) si 23 de pacienti copii si adolescenti cu tratament minim (PTM,
definiti ca avand un timp de expunere egal cu sau mai mic de 4 zile) cu FVIII rezidual: C < 2 UI/dl.
Cinci din 37 (14%) pacienti PNA si 4 din 23 (17%) pacienti PTM tratati cu KOGENATE Bayer au
dezvoltat inhibitori intr-o perioada de 20 de zile de expunere.
In total, 9 din 60 (15%) au dezvoltat inhibitori. Un pacient a fost pierdut din urmarire, iar un pacient a
dezvoltat inhibitori in titru scazut in timpul fazei de urmarire dupa incheierea studiului.
Intr-un studiu observational, incidenta dezvoltarii inhibitorilor la pacientii cu hemofilie severa A,
netratati anterior, a fost de 64/183 (37,7%) la administrarea KOGENATE Bayer (urmariti pana la 75
zile de expunere).
In studiile clinice cu 73 de pacienti tratati anterior (PTA, definiti ca avand mai mult de 100 de zile de
expunere), urmariti timp de patru ani, nu s-au observat inhibitori de novo.
In studiile observationale extinse post-autorizare cu KOGENATE Bayer, in care au fost inclusi peste
1000 de pacienti, s-au observat urmatoarele: Mai putin de 0,2% PTA au dezvoltat inhibitori de novo.
Copii si adolescenti
Este de asteptat ca frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sa fie aceleasi ca si in cazul
tuturor grupelor de pacienti, cu exceptia formarii inhibitorilor.
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj pentru factorul de coagulare VIII recombinant.
A se pastra la frigider (2 grade Celsius 8 grade Celsius). A nu se congela. A se tine flaconul si seringa preumpluta in cutie pentru a fi protejate de lumina.
Pe parcursul perioadei totale de valabilitate de 30 luni, medicamentul poate fi pastrat in ambalajul
original la temperatura camerei (pana la 25 grade Celsius) pentru o perioada limitata de 12 luni. in acest caz, medicamentul expira la finalul perioadei de 12 luni sau la data de expirare mentionata pe flaconul medicamentului, in functie de cea mai apropiata data. Noua data de expirare trebuie mentionata pe cutie.
Compozitie
Fiecare flacon contine 250/500/1000/2000/3000 UI factor VIII uman de coagulare (INN: octocog
alfa).
Factorul VIII uman de coagulare este produs prin tehnologie ADN recombinant (rDNA) din celule
renale de pui de hamster continand gena factorului VIII uman.
Un ml de KOGENATE Bayer 250 UI contine aproximativ 100 UI (250 UI / 2,5 ml) factor uman de
coagulare (INN: octocog alfa) dupa reconstituire.
Un ml de KOGENATE Bayer 500 UI contine aproximativ 200 UI (500 UI / 2,5 ml) factor uman de
coagulare (INN: octocog alfa) dupa reconstituire.
Un ml de KOGENATE Bayer 1000 UI contine aproximativ 400 UI (1000 UI / 2,5 ml) factor uman de
coagulare (INN: octocog alfa) dupa reconstituire.
Un ml de KOGENATE Bayer 2000 UI contine aproximativ 400 UI (2000 UI / 5 ml) factor uman de
coagulare (INN: octocog alfa) dupa reconstituire.
Un ml de KOGENATE Bayer 3000 UI contine aproximativ 600 UI (3000 UI / 5 ml) factor uman de
coagulare (INN: octocog alfa) dupa reconstituire.
Potenta (UI) este determinata utilizand un test de coagulare monofazic conform standardului Mega al
FDA, care la randul lui a fost calibrat conform standardului OMS in Unitati Internationale (UI).
Activitatea specifica a KOGENATE Bayer este egala cu aproximativ 4000 UI/mg proteina.
Lista excipientilor
Pulbere
Glicocol
Clorura de sodiu
Clorura de calciu
Histidina
Polisorbat 80
Sucroza
Solvent
Apa pentru preparate injectabile
Ambalaj
Pulbere si solvent pentru solutie injectabila (Sistem Bio-Set).
Pulbere: pulbere sau o masa uscata, de culoare alba spre usor galbuie.
Solvent: apa pentru preparate injectabile, o solutie clara si incolora.
Fiecare ambalaj de KOGENATE Bayer contine:
un flacon cu pulbere (flacon a 10 ml din sticla transparenta tip 1 cu dop din cauciuc halogenbutilic
fara latex, de culoare gri, sigilat cu capac din aluminiu)
o seringa preumpluta cu 2,5 ml (pentru 250 UI, 500 UI si 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI si
3000 UI) solvent (cilindru din sticla transparenta tip 1 cu dopuri din cauciuc brombutilic fara
latex, de culoare gri)
tija piston de seringa
adaptor de flacon
un set pentru punctie venoasa
doua tampoane imbibate cu alcool medicinal, de utilizare unica
doua tampoane uscate
doi plasturi.
Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Instructiunile detaliate pentru pregatirea si administrarea medicamentului se gasesc in prospectul
furnizat cu KOGENATE Bayer.
Medicamentul reconstituit este o solutie clara si incolora.
Pulberea KOGENATE Bayer trebuie reconstituita numai cu solventul furnizat (2,5 ml (pentru 250
UI, 500 UI si 1000 UI) sau 5 ml (pentru 2000 UI si 3000 UI) apa pentru preparate injectabile) in
seringa preumpluta si utilizand adaptorul de flacon. Pentru perfuzie, medicamentul trebuie pregatit in
conditii aseptice. in cazul in care vreuna dintre componentele din ambalaj este deschisa sau
deteriorata, nu utilizati componenta respectiva.
Rotiti flaconul usor, pana la dizolvarea completa a pulberii. Dupa reconstituire, solutia este limpede.
inainte de utilizare, medicamentele care sunt administrate parenterale trebuie examinate vizual pentru
a observa existenta eventualelor particule sau modificari de culoare. Nu utilizati KOGENATE Bayer
daca observati particule vizibile sau daca solutia este tulbure.
Dupa reconstituire, solutia va fi aspirata inapoi in seringa. KOGENATE Bayer trebuie reconstituit si
administrat utilizand componentele disponibile in fiecare ambalaj.
Medicamentul reconstituit trebuie filtrat inainte de administrare, pentru a indeparta eventualele
particule din solutie. Filtrarea se realizeaza utilizand adaptorul de flacon.
Pentru utilizare unica.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile
locale.