Indicatii
Kepivance este indicat pentru reducerea incidentei, duratei si severitatii mucozitei orale la pacientii
adulti cu boli hematologice maligne la care se administreaza radiochimioterapie mieloablativa, care se
asociaza cu o incidenta crescuta de forme severe de mucozita si care necesita tratament suportiv cu
celule stem hematopoietice autologe.
Tratamentul cu Kepivance trebuie supravegheat de un medic cu experienta in folosirea terapiei
antineoplazice.
Doze
Adulti
Doza recomandata de Kepivance este de 60 micrograme/kg si zi, administrata injectabil in bolus
intravenos timp de trei zile consecutiv inainte si trei zile consecutiv dupa radiochimioterapia
mieloablativa, pana la un total de sase doze. Intervalul dintre ultima doza de Kepivance inainte de
radiochimioterapia mieloablativa si prima doza de Kepivance dupa radiochimioterapia mieloablativa
trebuie sa fie de cel putin sapte zile.
Radiochimioterapie pre-mieloablativa:
Primele trei doze trebuie administrate inaintea radiochimioterapiei mieloablative, iar cea de-a treia
doza la 24-48 ore inaintea acesteia.
Radiochimioterapie post-mieloablativa:
Ultimele trei doze trebuie administrate dupa radiochimioterapia mieloablativa; prima dintre aceste
doze se administreaza dupa, dar in aceeasi zi cu perfuzia de celule stem hematopoietice si la cel putin
sapte zile dupa cea mai recenta administrare de Kepivance.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Kepivance la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica
Siguranta si eficacitatea Kepivance nu au fost stabilite la pacienti cu insuficienta hepatica. Administrarea dozelor la pacienti cu insuficienta hepatica trebuie realizata cu atentie.
Persoane varstnice
Siguranta si eficacitatea Kepivance nu au fost stabilite la varstnici.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasa.
Kepivance nu trebuie administrat subcutanat, din cauza tolerabilitatii locale reduse.
Solutia reconstituita Kepivance nu trebuie lasata la temperatura camerei mai mult de o ora si trebuie protejata de lumina. inainte de administrare, se inspecteaza vizual solutia pentru a observa modificarile de culoare sau prezenta de particule.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare dintre excipienti sau la proteine derivate de Escherichia coli.
Precautii
Utilizarea cu chimioterapice
Kepivance nu trebuie administrat cu 24 ore inainte, in timpul perfuziei, sau la mai putin de 24 ore de la administrarea chimioterapiei citotoxice. intr-un studiu clinic, administrarea Kepivance la mai putin de 24 ore de la chimioterapie a dus la cresterea severitatii si duratei mucozitei orale.
Utilizarea concomitenta a heparinei
Daca se foloseste heparina pentru mentinerea unei linii venoase, trebuie folosita solutie salina izotona pentru spalarea liniei inainte si dupa administrarea Kepivance.
Acuitate vizuala
Se cunoaste ca receptorii KGF sunt exprimati pe cristalin. Implicare paliferminului in etiologia cataractei nu poate fi exclusa. Efectele pe termen lung nu sunt cunoscute inca.
Siguranta pe termen lung
Siguranta pe termen lung a Kepivance nu a fost deplin evaluata privind supravietuirea globala, supravietuirea fara progresia bolii si neoplaziile secundare.
Neoplazii non- hematologice
Kepivance este un factor de crestere care stimuleaza proliferarea celulelor epiteliale ce exprima receptori KGF. Siguranta si eficacitatea Kepivance nu au fost stabilite la pacientii cu neoplazii non hematologice care exprima receptori KGF. De aceea, nu trebuie administrat palifermin pacientilor cu neoplazii non-hematologice diagnosticate sau suspectate.
Lipsa eficacitatii si riscul de infectii in tratamentul conditionat cu doza mare de melfalan
In cadrul unui studiu efectuat dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacienti cu mielom multiplu care au fost tratati cu melfalan 200 mg/m2 ca schema de tratament conditionant, administrarea paliferminului cu patru zile intre ultima predoza si prima postdoza nu a relevat un beneficiu terapeutic in ceea ce priveste frecventa sau durata mucozitei orale severe in comparatie cu placebo.
In plus, au existat mai multe cazuri de infectii in randul pacientilor carora li s-a administrat palifermin pre si post-chimioterapie (49,5%) fata de pacientii care au primit placebo (24,6%). Fata de grupul care a primit placebo, grupul pre/post-chimioterapie a inregistrat mai multe cazuri de infectii cu virusul herpes (9% fata de 0%), infectii fungice orale (7% fata de 2%) si sepsis/soc septic (12% fata de 2%).
Eficacitatea si siguranta paliferminului au fost stabilite doar in asociere cu tratamente de conditionare suportive cu celule stem hematopoietice autologe care includ iradierea totala a corpului si chimioterapie in doza mare (ciclofosfamida si etoposide). Palifermin nu trebuie utilizat in asociere cu tratamentul de conditionare doar cu chimioterapie mieloablativa.
Interactiuni medicamentoase
Ca terapie proteica, riscul pentru Kepivance de a interactiona cu alte medicamente este redus.
Datele in-vitro si in-vivo sugereaza ca paliferminul se leaga de heparina nefractionata, precum si de heparinele cu greutate moleculara mica. in doua studii efectuate la voluntari sanatosi, administrarea simultana a Kepivance si heparina a determinat o expunere sistemica la palifermin de aproximativ 5 ori mai mare, din cauza volumului scazut de distributiei. Efectul farmacodinamic al paliferminului, asa cum a fost masurat prin modificarea expresiei Ki67, a avut tendinta sa fie mai scazut in cazul administrarii cu heparina, dar relevanta clinica a acestei constatari nu este clara. Totusi, administrarea paliferminului nu afecteaza efectul anticoagulant al heparinei in conditiile experimentale (doza unica, regim de doze subterapeutice).
Din cauza datelor limitate obtinute la pacienti, heparinele trebuie utilizate cu prudenta la pacientii carora li se administreaza palifermin si trebuie efectuate teste adecvate privind coagularea sangelui pentru monitorizarea tratamentului acestora.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea Kepivance la femeile gravide.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere si dezvoltarii. Riscul potential embrionar sau fetal pentru om nu este cunoscut. Kepivance nu trebuie folosit in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca Kepivance se excreta in laptele matern, de aceea Kepivance nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.
Fertilitatea
In cadrul studiilor efectuate la sobolani, nu au fost observate efecte adverse care sa influenteze parametrii de reproducere/fertilitate la doze de pana la 100 micrograme/kg si zi. La doze 300 micrograme/kg si zi (de 5 ori mai mari decat doza recomandata la om) s-au observat toxicitate
sistemica (semne clinice si/sau modificari ale greutatii corporale) si efecte adverse asupra parametrilor fertilitatii la masculi si femele.
Nu sunt relevante.
Datele despre siguranta s-au obtinut din studii clinice randomizate, placebo-controlate, incluzand un studiu de farmacocinetica, efectuate la pacienti cu afectiuni maligne hematologice, si din experienta de dupa punerea pe piata.
Cele mai frecvent raportate reactii adverse la medicament (raportate la > 1/10 pacienti) au fost corespunzatoare actiunii farmacologice a Kepivance asupra pielii si epiteliului oral, de exemplu edem, incluzand edem periferic si hipertrofie a tesuturilor orale. Aceste reactii au fost in principal usoare pana la moderate ca severitate si au fost reversibile.
Dupa primele 3 doze zilnice consecutive de Kepivance, timpul mediu pana la instalare a fost de aproximativ 6 zile, cu o durata medie de aproximativ 5 zile. Durerea si artralgiile sunt alte reactii adverse frecvente, care au aparut la pacientii tratati cu Kepivance la care s-a administrat mai putina analgezie opioida decat la pacientii la care s-a administrat placebo. De asemenea, hipersensibilitatea, incluzand reactiile anafilactice, a fost asociata cu paliferminul.
Reactii adverse raportate din studii clinice si raportari spontane
Frecventele prezentate mai jos sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (> 1/10), frecvente ( 1/100 si < 1/10), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: Reactii anafilactice/hipersensibilitate.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Disgeuzie
Frecvente: Parestezii la nivel oral.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: Hipertrofie a mucoasei orale/hipertrofie a papilelor gustative, modificari de culoare ale mucoasei orale/modificari de culoare ale limbii
Cu frecventa necunoscuta: Modificari la nivelul limbii (de exemplu inrosire, papule), edem al limbii.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: Eruptii cutanate tranzitorii, prurit si eritem
Frecvente: Hiperpigmentare cutanata
Cu frecventa necunoscuta: Sindrom eritrodisestezic palmo-plantar (disestezie, eritem, edem al palmelor si plantelor).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Cu frecventa necunoscuta: Edem vaginal si eritem vulvovaginal.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Edem, edem periferic, durere si febra
Frecvente: Edem al buzelor, edem palpebral.
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta: Edem facial, edem al cavitatii bucale
Foarte frecvente: Amilazemie crescuta si lipaze crescute 1)
1) Kepivance poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale lipazei si amilazei la unii pacienti insotita sau nu de simptome ca durere abdominala sau lombalgie. Nu s-au raportat cazuri manifeste de pancreatita la aceasta populatie de pacienti. Fractionarea concentratiilor crescute de amilaza a evidentiat cresterea predominant a componentei cu origine salivara.
Recuperarea hematopoietica dupa perfuzia cu PBPC a fost similara la bolnavii la care s-a administrat Kepivance sau placebo, fara a se observa diferente in progresia bolii sau supravietuire.
Toxicitatea limitanta a dozei s-a observat la 36% (5 din 14) pacienti la care s-au administrat intravenos 6 doze de 80 micrograme/kg si zi timp de 2 saptamani (3 doze inainte si 3 doze dupa tratamentul mieloablativ). Aceste evenimente au fost similare cu cele aparute la doza recomandata, dar au fost in general mai severe.
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Nu exista experienta cu doze de Kepivance mai mari de 80 micrograme/kg si zi administrate intravenos la pacienti timp de 2 saptamani (3 doze inainte si 3 doze dupa terapia mieloablativa).
O doza unica de 250 micrograme/kg s-a administrat intravenos la 8 voluntari sanatosi fara aparitia de reactii adverse severe sau grave.
Compozitie
Fiecare flacon contine palifermin 6,25 mg. Paliferminul este un factor de crestere de keratinocite umane (KGF), produs prin tehnologie de recombinare ADN pe Escherichia coli. Dupa reconstituire, Kepivance contine palifermin 5 mg/ml.
Lista excipientilor
L-histidina
Manitol
Zaharoza
Polisorbat 20
Acid clorhidric diluat
Ambalaj
Pulbere pentru solutie injectabila.
Pulbere alba liofilizata.
6,25 mg pulbere intr-un flacon (sticla tip I) cu un dop de cauciuc, sigiliu de aluminiu si un capac de plastic.
Cutie cu 6 flacoane.