Articole

Gripa este o boala infectioasa acuta, foarte contagioasa, care survine in mari epidemii sau pandemii. Are o evolutie benigna, cu exceptia copiilor mici, batranilor, gravidelor si adultilor cu boli cronice cardio-respiratorii. Epidemiile de gripa sunt cunoscute de peste 100 de ani si, in ciuda progreselor inregistrate de medicina, continua sa reprezinte o cauza majora de morbiditate si mortalitate la toate grupele de varsta. Incidenta se situeaza intre 10-20%, dar creste dramatic in cursul epidemiilor sub influenta unei multitudini de factori. Pentru femeile gravide profilaxia cu vaccin antigripal inactivat ramane cea mai buna metoda, iar in prezent ghidurile terapeutice recomanda ca toate gravidele in trimestrul II si III de sarcina sa fie vaccinate antigripal. Vaccinul folosit in sarcina este cu virus inactivat. Efectele secundare sunt minime. Compozitia vaccinului este modificata anual in functie de noile tulpini de virus gripal intrate in circulatie. Administrarea vaccinului in trimestrul III de sarcina permite trasferul transplacentar de anticorpi la fat si astfel asigura protectia nou-nascutilor dupa nastere. Este absolut necesara schimbarea opiniei obstetricienilor si a gravidelor pentru ca procentul de gravide vaccinate antigripal sa creasca.

Etiologie

Gripa este produsa de virusuri din familia Orthomyxoviridae, cu dimensiuni intre 80 si 120 nm, virusuri ARN cu 3 tipuri antigenice distincte (A, B, C), care la randul lor au numeroase subtipuri antigenice. Majoritatea epidemiilor sunt provocate de tipul A. Tipul B provoaca infectii cu raspandire limitata si gravitate scazuta, iar tipul C este cel mai putin implicat in etiologia infectiilor gripale la om.

Exista o mare variabilitate genetica datorata modificarilor continue la nivelul genelor care codifica cele 2 antigene de suprafata: hemaglutinina si neuraminidaza. Aceste modificari genetice duc la aparitia de noi configuratii antigenice, fata de care populatia nu este imunizata si implicit la declansarea unor noi epidemii. Hemaglutinina este implicata in fixarea virusului pe suprafata celulei si in patrunderea nucleocapsidei virale in citoplasma celulei gazda. Rolul neuraminidaza nu este complet elucidat, dar se pare ca intervine in stadiile precoce ale penetrarii virale si ale eliberarii consecutive din celula infectata. Tipul A de virus gripal are 13 subtipuri de hemaglutinina si 9 de neuraminidaza. Subtipurile H1, H2, H3 si N1, N2 au fost identificate in pandemiile cu virus A. Imunitatea fata de aceste antigene, in special fata de hemaglutinina, reduce riscul contactarii infectiei si ii scade severitatea atunci aceasta se produce. Din pacate infectia cu unul din subtipuri confera protectie limitata sau absenta fata de infectia cu alte subtipuri. Variatiile antigenice in cadrul unui subtip viral cunoscute sub numele de drift si shift apar periodic si explica absenta imunitatii la un interval mare de timp dupa vaccinare sau infectie chiar fata de tulpini virale cu acelasi subtip.

Epidemiologie

Incidenta infectiei gripale este maxima in lunile de iarna. Raspandirea se face prin aerosoli de la persoana infectata prin tuse sau stranut. Daca virusul nu este neutralizat de anticorpii specifici rezultati prin vaccinare sau de la o infectie anterioara atunci incepe replicarea. Raspandirea prin aerosoli este responsabila de rata crescuta de imbolnaviri inregistrata in spatiile inchise. Epidemiile sunt determinate in special de tipul A, dar pot fi determinate si de tipul viral B sau asocierea virusurilor gripale A si B. Incidenta cazurilor de gripa in timpul epidemiilor rar depaseste 10%, dar poate ajunge la 50% in cazul comunitatilor inchise. Pandemiile majore s-au raportat in 1918, 1957, 1968.

In general incidenta este crescuta printre persoanele care nu au facut infectia in cursul sezonului gripal anterior. Persoanele in varsta inregistreaza cea mai crescuta rata a complicatiilor si deceselor. Femeile gravide care contacteaza infectia de la copii de varsta scolara prezinta un risc crescut de a dezvolta complicatii ulterioare.

Sursa de infectie este omul bolnav, care este contagios pe cale aerogena timp de 5 zile. Gripa este extrem de contagioasa, o epidemie afectand 60-100% din populatia neimunizata. Imunitatea este asigurata de anticorpii anti-hemaglutinina si este strict specifica pentru subtipul antigenic viral care a produs epidemia. Incidenta gripei in timpul sarcinii nu este bine definita in literatura de specialitate (2, 40), dar este cert ca la gravide are o evolutie mai severa fata de negravide.

Fiziopatologie

Virusul gripal infecteaza celulele epiteliale cilindrice ciliate ale tractului respirator determinand necroza si descuamarea acestora. Atat caile respiratorii superioare cat si cele inferioare sunt susceptibile la infectie. Multiplicarea virala este evidentiabila in decurs de 24 de ore de la momentul infectant cu un maxim la aproximativ 72 de ore, moment in care manifestarile clinice sunt de obicei prezente. Eliminarea virusului continua pe durata a 3-5 zile de boala clinic manifesta si dispare de regula in ziua a 7-a pe masura ce se intra in perioada de convalescenta.

In tractul respirator inferior se produce hiperemie si edem la nivelul bronhiilor; acestea pierd celulele ciliate, dar si alte tipuri de celule epiteliale. Apare un infiltrat inflamator cu refacerea epiteliului intre a 3-a si a 5-a zi. Dupa 15 zile, activitatea ciliara si de productie de mucus revine la normal. Pneumonia gripala poate fi primara sau secundara datorita suprainfectiei bacteriene cauzata de leziunile extinse ale epiteliului bronsic. Susceptibilitatea la suprainfectie se poate datora fie leziunilor directe ale epiteliului bronsic fie alterarii mecanismelor imunitare locale.

Raspunsul imun la infectie implica anticorpi este atat local cat si sistemic, intervine si activarea limfocitelor. Raspunsul imun prin limfocite citotoxice este incrucisat pentru subtipuri diferite de virus A. Rezistenta la reinfectie se datoreaza atit Ig G si Ig M, dar si productiei locale de Ig A. Deoarece gripa are o perioada de incubatie scurta raspunsul anamnestic la infectie prin secretie de anticorpi ofera o protectie redusa.

Diagnostic

Infectia gripala se diagnosticheaza mai precis pe baza datelor epidemiologice decat a celor clinice, desi si acestea din urma joaca un rol important. La persoanele fara o patologie preexistenta manifestarile clinice variaza de la infectie asimptomatica pana la simptomele severe din pneumonia gripala, uneori mergand pana la deces. Perioada de incubatie dureaza obisnuit 3-4 zile, urmata de o crestere brusca a temperaturii, adeseori depasind 39,2°C (102,5°F) la care se asociaza alterarea starii generale, mialgii, dureri faringiene, congestie nazala, tuse si cefalee. Simptomele se amelioreaza de obicei in decurs de 1 saptamana. Alte simptome asociate includ cefalee, diaree, dispnee.

Tractul respirator este sediul principal al infectiei gripale, iar manifestarile clinice includ traheita, laringita uneori si sinuzita sau conjunctivita. Agravarea simptomatologiei se poate datora fie pneumoniei gripale primare sau suprainfectiei bacteriene. Cele mai frecvente bacterii implicate sunt Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae si Haemophilus influenzae. Pneumonia gripala primara are o incidenta mai redusa dar determina mai multe decese decat cea datorata suprainfectiei bacteriene si se intalneste frecvent la persoanele cu o patologie preexistenta.

Pe langa tractul respirator virusul gripal poate determina leziuni si la nivelul altor organe si tesuturi: miozita, miocardita, pericardita, encefalopatia, mielita si sindromul Guillain-Barré. Virusul gripal in special tipul B reprezinta o cauza importanta de aparitie a sindromului Reye, a carui instalare este favorizata de administrarea de aspirina la copii si adolescenti in scopul reducerii febrei.

Diagnosticul virusologic. Diagnosticul rapid se stabileste prin identificarea antigenului specific de grup in secretiile nazofaringiene prin imunofluorescenta directa. Izolarea virusurilor gripale pe culturi celulare este o metoda laborioasa si costisitoare, realizabila numai in laboratoare specializate. Ea trebuie efectuata in primele 3 zile de la debutul clinic din secretiile nazofaringiene sau mai rar din sange si LCR. Evidentierea virusului gripal prin imunofluorescenta indirecta in secretiile nazale este o metoda rapida de diagnostic, care in Romania nu se face de uz curent. Ea este pozitiva numai in primele 3 zile de boala.

Diagnosticul serologic este posibil in Romania, dar nu trebuie recomandat de rutina, ci numai in formele atipice si in cazurile sporadice aparute in afara epidemiilor. Se fac 2 prelevari de sange la interval de 2 saptamani si se studiaza titrul de anticorpi in dinamica, fiind semnificativa pentru diagnostic o crestere de 4 ori a titrului de anticorpi.

In gripa se pot utiliza 2 tipuri de reactii serologice:

a) Reactiile de fixare a complementului (RFC)

b) Reactiile de hemaglutininoinhibare (reactia Hirst)

Se evidentiaza anticorpii anti-hemaglutinina care sunt protectori, asigurand imunitatea dupa boala si dupa vaccin. Acesti anticorpi raman mult timp prezenti. Reactia Hirst este pozitiva atunci cand la prima determinare titrul este mai mare de 1/1280 si mai ales atunci cand titrul creste de 4 ori intre cele 2 determinari. Sunt comercializate si teste rapide care pot identifica tipul de virus gripal A sau B in 30 minute.

Diagnosticul diferential al gripei la adulti trebuie sa includa infectiile cu Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Francisella tularensis si ocazional cele cu pneumococi si alte bacterii patogene.

Efectul gripei asupra sarcinii

Cu ocazia marilor epidemii de gripa s-a remarcat un procent mare de cazuri letale la gravidele cu gripa. Incidenta si gravitatea pneumoniei gripale este mai mare la gravide fata de negravide. Numeroase cazuri de sarcina cu pneumonie virala se soldeaza cu avort spontan, nastere prematura, moarte fetala in utero sau decse neonatal precoce. Decesul la gravidele cu gripa se datoreaza in majoritatea cazurilor unei pneumonii sau bronhopneumonii gripale severe (edematoase si hemoragice), complicate sau nu cu suprainfectie bacteriana (stafilococ, pneumococ sau Klebsiella pneumonie).

Mortalitatea materna a gripei in cursul sarcinii a fost de peste 45% in cursul pandemiilor din 1918 si 1957. Din analiza cazurilor a 30 de gravide decedate datorita infectiei virale intre 1954 si 1974 a rezultat ca cele mai multe s-au produs in trimestrul III de sarcina si in lehuzia propriu-zisa. Spitalizarea gravidelor aflate in trimestrul III de sarcina este asemanatoare cu cea a altor grupe cu risc crescut de complicatii (peste 250/100.000 cazuri). In cazul gravidelor cu afectiuni respiratorii cronice (ex. astm bronsic) durata de spitalizare creste semnificativ in perioada epidemiilor de gripa, dar s-a constatat ca modul de nastere, durata nasterii, incidenta nasterii premature nu creste comparativ cu gravidele fara factori de risc.

Imunosupresia specifica sarcinii, scaderea capacitatii respiratorii prin ascensionarea diafragmului, efectul miorelaxant al progesteronului cu limitarea evacuarii secretiilor brosice sunt cateva din mecanismele care pot explica evolutia defavorabila a gripei asociata unei sarcini.

Evolutia infectiei gripale spre pneumonie si insuficienta respiratorie reprezinta complicatii de temut atat pentru mama cat si pentru fat. Diminuarea functiei respiratorii materne pana la insuficienta respiratorie determina hipoxie fetala. Mai mult decat atat, riscul de nastere prematura creste in prezenta oricarei afectiuni sistemice care evolueaza cu febra.

Efectul gripei materne asupra fatului

Exista date contradictorii referitoare la implicatiile virusului gripal asupra ratei avorturilor spontane, prematuritatii si efectului teratogen. Aceasta s-ar putea explica prin diferentele de virulenta intre tulpinile virale care se schimba de la o epidemie la alta, precum si prin absenta unor studii bine controlate. Majoritatea gravidelor care sufera de gripa pot duce la termen sarcina, iar riscul de malformatii, nastere prematura, intarziere a cresterii intrauterine, moarte in utero, leucemie si schizofrenie ulterioara la copil sau la adult este mic. Pasajul transplacentar este rar, dar totusi dovedit.

Au fost raportate cazuri de infectie fetala, dar nu s-a stabilit un model anatomopatologic al acestui tip de infectie. Din datele existente pana in prezent nu este clar daca exista sau nu riscuri in ceea ce priveste aparitia de malformatii fetale. Unele studii indica un risc de 1% altele nu identifica nici un risc in cazul infectiei gripale in cursul primului trimestru de sarcina. Cel mai probabil este faptul ca daca acest risc exista atunci este unul foarte mic mai ales daca luam in considerare ca orice sarcina prezinta un risc general de 3-5% pentru malformatii congenitale. Coffey si Jessop au analizat malformatiile congenitale la copiii mamelor care au avut simptomatologie care sugera gripa. In grupul gravidelor simptomatice incidenta totala a malformatiilor congenitale a fost de 18,4% comparativ cu o incidenta de 3,6% in grupul de control. Cea mai frecventa malformatie a fost anencefalia. Aceiasi autori au efectuat ulterior un studiu prospectiv care a confirmat cresterea incidentei malformatiilor congenitale dar care studiind distributia principalelor malformatii (anencefalie, spina bifida, hidrocefalie, mielomeningocel sau sindrom Down) nu au constatat diferente semnificative intre grupul gravidelor simptomatice si cele asimptomatice. Studiile nu au avut confirmarea serologica a infectiei gripale si deci prezinta date discutabile.

Hardy si colab. au efectuat studii care au avut confirmarea serologica si au constatat cresterea incidentei malformatiilor congenitale si a deceselor in utero la gravidele cu test serologic pozitiv in primul trimestru de sarcina. Majoritatea malformatiilor au fost de cord, dar studiile finlandeze si irlandeze au constatat mai ales malformatii de tub neural. Multi autori iau in considerare si influenta febrei asupra aparitiei malformatiilor congenitale. Multe studii nu au confirmat implicarea infectiei gripale in determinismul malformatiilor congenitale si sunt necesare studii prospective ulterioare pentru stabilirea unor concluzii concludente. Copiii nascuti de mame cu afectiuni respiratorii cronice complicate prin gripa au o greutate mai mica la nastere, mai ales in cazul mamelor fumatoare si o spitalizare mai mare in sectiile de terapie intensiva nou-nascuti dar fara a se constata diferente statistic semnificative.

Sunt autori care au raportat ca exista o asociere intre infectia gripala in cursul sarcinii si riscul de leucemie ulterioara la copil, dar studiile prezinta lacune privind fundamentarea stiintifica.

Legatura dintre infectia gripala si aparitia ulterioara a schizofreniei la copil reprezinta un subiect de interes in ultimii douazeci de ani. Intr-un studiu care a avut confirmarea serologica a infectiei gripale s-a constatat o frecventa de 7 ori a manifestarilor psihiatrice ce sugereaza schizofrenia in cazul urmasilor gravidelor care au avut gripa in primul trimestru de sarcina si de 3 ori in primele 20 saptamani de amenoree.

Tratament

In general tratamentul gripei necomplicate in cursul sarcinii este simptomatic: repaus la pat, hidratare corecta, analgetice. Antibioticele sunt necesare in cazul aparitiei complicatiilor respiratorii prin suprainfectie bacteriana sau chiar in absenta acestora la gravidele cu risc de a face forme severe.

Profilaxia

Pentru femeile gravide profilaxia cu vaccin antigripal inactivat ramane cea mai buna metoda, iar in prezent ghidurile terapeutice recomanda ca toate gravidele in trimestrul II si III de sarcina sa fie vaccinate antigripal. Compozitia vaccinului este modificata anual in functie de noile tulpini de virus gripal intrate in circulatie. Vaccinul antigripal este o mixtura intre tipurile A si B si este indicat la acele persoane care prezinta riscul de a dezvolta complicatii ale infectiei gripale.

Sunt 2 tipuri de vaccinuri: unele din antigene de suprafata purificate, altele obtinute prin separarea nucleului particulei virale de structurile de suprafata si utilizarea acestora din urma ca antigene pentru vaccin. Acest vaccin este tratat chimic pentru reducerea componentelor pirogene si este singurul tip de vaccin indicat la copiii sub 13 ani datorita reactivitatii crescute a acestora la vaccinurile ce contin particula virala intreaga. Colegiul American de Obstetrica si Ginecologie recomanda ca toate femeile care pot ramane insarcinate in sezonul epidemiilor de gripa (octombrie - mai) trebuie sa fie vaccinate, perioada ideala fiind in octombrie si noiembrie, iar cele cu afectiuni pulmonare cronice sa fie vaccinate indiferent de varsta sarcinii.

Pentru sezonul 2004-2005 in SUA s-au utilizat 6-8 milioane doze de vaccin antigripal inactivat Fluvirin produs de firma Chiron sau FluZone produs de firma Aventis Pasteur cu sau fara thimerosal. Aceasta substanta este o componenta pe baza de mercur care previne contaminarea bacteriana a vaccinului.

Din 2004 in SUA se recomanda in timpul epidemiilor de gripa vaccinarea copiilor cu varste intre 6-23 luni dar si a contactilor copiilor cu varste sub 2 ani si mai ales cu varsta sub 6 luni pentru a preveni transmiterea virusului gripal.

In Romania se utilizeaza vaccinul cu virus inactivat care se administreaza intramuscular sau subcutanat. 85% din subiectii vaccinati sunt protejati contra gripei timp de 6-9-12 luni, efectul protector incepand la 10-15 zile dupa vaccinare. Administrarea vaccinului in trimestrul III de sarcina permite trasferul transplacentar de anticorpi la fat si astfel asigura protectia nou-nascutilor dupa nastere. Este absolut necesara schimbarea opiniei obstetricienilor si a gravidelor pentru ca procentul de gravide vaccinate antigripal sa creasca. Virusul folosit la prepararea vaccinului este obtinut pe culturi de oua de gaina embrionate, de aceea vaccinarea este contraindicata la persoanele cu alergie la oua. Contraindicatii sunt si alergia la aminoglicozide, starile febrile si antecedente de sindrom Guillian-Barré.

In 1 din 3 cazuri se inregistreaza efecte adverse minore ca durere si roseata la locul administrarii care pot persista 1-2 zile. Febra, alterarea starii generale, mialgiile sunt efecte adverse care pot apare ocazional dupa 6-12 ore de la vaccinare si pot persista 1-2 zile. S-au raportat cazuri de soc anafilactic si astm alergic. Vaccinul gripal poate fi administrat concomitent cu cel pneumococic daca locul de injectare este diferit. Costurile vaccinarii pot fi reduse prin administrarea acestuia in cursul spitalizarii sau in cursul vizitelor la medicul de familie inainte de inceputul epidemiei gripale. In prezent se produce si vaccin cu administrare intradermica cu acelasi raspuns imunologic ca si in cazul administrarii intramusculare.

Profilaxia in masa cu vaccin antigripal nu este nici posibila si nici recomandata.

Indicatiile vaccinului antigripal sunt: membrii colectivitatilor inchise de copii si batrani, personalul medico-sanitar, personalul din transporturi si hotelier, bolnavii cu BPOC, astm bronsic, insuficienta cardiaca sau respiratorie, ciroza hepatica, diabet zaharat, neoplasme, insuficienta renala cronica etc., pacienti cu deficite imune congenitale sau dobandite, varsta peste 65 ani, persoanele care doresc, gravidele.

Exista putine studii care prezinta vaccinarea antigripala in sarcina. In studiul NHIS 2002 din SUA, doar 12 % din gravide au beneficiat de vaccinarea antigripala, excluzandu-se gravidele cu diabet zaharat, boli cardiace sau pulmonare sau cu alti factori de risc importanti.

Intr-un studiu efectuat in 1999 s-au constatat ca doar 39% din obstetricieni administreaza vaccinul antigripal la gravide desi 86% sunt de acord cu beneficiile administrarii vaccinului la gravide.

Vaccinarea antigripala in cursul sarcinii este in general acceptata de catre gravidele cu sarcini peste 14 saptamani (71,2%), iar efectele secundare sunt minime. Gradul de acceptabilitate creste prin consiliere adecvata si difuzarea de materiale scrise de educatie sanitara. La gravidele la care s-a administrat vaccin inactivat in primul trimestru de sarcina nu s-a constatat o crestere a incidentei malformatiilor congenitale.

Alaptarea nu contraindica vaccinarea antigripala.

Vaccinul cu administrare intranazala contine virus viu atenuat si este contraindicat in cursul sarcinii. Medicatia antivirala reprezentata de amantadina (Mantadix, Viregit, Simetral) si rimantadina (Roflual) au o eficacitate profilactica comparabila cu cea a vaccinului. In Romania aceste substante nu sunt utilizate curent in profilaxia gripei. Chimioprofilaxia este indicata la persoanele nevaccinate antigripal, aflate in grupele de risc pentru forme severe si complicate de gripa. Doza este de 100-200 mg/zi in priza unica la adult. Pentru a fi eficace chimioprofilaxia trebuie sa inceapa cat mai aproape de contactul infectant sau de debutul epidemiei si sa se intinda pe toata perioada epidemiei. Ambele substante sunt contraindicate la gravide, desi nu s-a dovedit pana acum ca ar avea efect teratogen. Eficacitatea celor doua produse este de 70-80%, au efecte secundare, determina aparitia de subtipuri virale rezistente la tratament si nu sunt eficiente pe virusul gripal B.

Doua noi antivirale, inhibitori de neuroaminidaza, zanamivir si oseltamivir reduc durata gripei necomplicate dar eficienta lor asupra gripei asociate sarcinii trebuie sa fie studiata. Cu administrare orala previne gripa la pacienti sanatosi neimunizati si inhiba replicarea virusului gripal tip A si B.