Imunoterapia oncologica moderna in tratarea cancerelor solide la pacientii adulti

Ce este imunoterapia oncologica

Imunoterapia oncologica este o ramura a unei arii de cercetare relativ noi, numita imuno-oncologie, practic o varianta terapeutica a oncologiei medicale care se concentreaza pe stimularea sistemului imunitar al pacientului, pentru a recunoaste si a lupta impotriva celulelor canceroase.

Aceasta froma terapeutica utilizeaza diferite tehnici, cum ar fi administrarea de anticorpi monoclonali sau celule imunitare modificate genetic, pentru a spori raspunsul sistemului imun al pacientului.

Spre deosebire de alte tratamente sistemice anticanceroase, imunoterapia oncologica vizeaza sa activeze sistemul imunitar intr-un mod specific pentru a distruge celulele neoplazice, fara a afecta in mod semnificativ celulele sanatoase (cum se intampla mult mai frecvent in cazul chimioterapiei).

Originile imunoterapiei oncologice – scurt istoric

Desi are conotatiile unui tratament de ultima generatie, imunoterapia oncologica a existat, intr-o forma incipienta, inca din secolul al XIX-lea (1891), sub forma toxinei Coley: prima incercare a parintelui imunoterapiei, Wiliam Coley, de a „indemna” sistemul imunitar sa atace cancerul, acesta observand ca mixturi de tulpini vii si inactivate de Streptococcus pyogenes si Serratia marcescens pot determina regresia tumorilor sarcomatoase la pacientii sai.

In timpul celui de-al doilea deceniu al secolului al XX-lea au aparut terapiile cu virusi oncolitici (in prezent inca utilizandu-se talimogene laherparepvec, un virus herpetic modificat genetic administrat intralezional, in melanomul local avansat inoperabil sau metastatic), vaccinurile anticaneroase (reprezentativ fiind sipuleucel-T, aprobat in tratamentul cancerului prostatic avansat) si tratamentele cu citokine („molecule mesager” si cu efect imunomodulator important, secretate de aproape toate celulele imune ale organismului; exemple prezente in continuare in armamentarium-ul oncologilor sunt interleukina 2 – IL-2 – in combinatie cu bevacizumab, un tratament tintit intravenos indreptat impotriva VEGF – factorul de crestere al endoteliului vascular - combinatie utilizata in tratamentul cancerului renal metastatic).

De asemenea, incepand cu secolul XXI, terapia celulara adoptiva castiga tot mai mult teren ca succese terapeutice. Aceasta implica colectarea de celule imunitare din sangele pacientului, cum sunt limfocitele T, si modificarea lor genetica in laborator, pentru a le face mai eficiente in detectarea si distrugerea celulelor canceroase.

Acestea sunt apoi reintroduse in organismul pacientului. Exemplu recent aprobat in Romania in februarie 2022 este tratamentul limfomului difuz cu celula mare de tip B la pacientii adulti cu tisagenlecleucel.

Imunoterapia cu inhibitorii punctelor de control imun

Inhibitorii punctelor de control imun reprezentantii de seama ai imuno-oncologiei moderne

Pasii giganti obtinuti in imunoterapia cancerului s-au facut odata cu descoperirea a doi receptori de pe suprafata limfocitelor T: programmed death molecule-1 (PD-1; molecula de moarte programata 1) si cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4; antigenul 4 asociat limfocitul T citotoxic).

Pentru cei doi receptori de mai sus au fost create doua mari clase de terapii imunoterapice, de tip imunoglobuline imunizate, reunite sub umbrela inhibitorilor punctelor de control imun (immune checkpoint inhibitors): terapii anti PD-1 (si ulterior ale „fratelui” acestuia, ligandul PD-L1, de pe suprafata celulelor maligne) si terapii anti CTLA-4.

Tratamentele anti-PD-(L)1 – functioneaza ca atunci cand se ia piciorul de pedala de frana a sistemului imunitar (cancerul induce un fel de acceptare – de imuno-toleranta – din partea organismului, astfel ca nu mai poate fi eliminat in stadii incipiente, nu mai este recunoscut de „radarul” imun).

Tratamentele anti-CTLA-4, utilizate deobicei in combinatie cu un inhibitor PD-(L)1 apasa mai tare pe pedala de acceleratie a sistemului imun (in scopul depasirii „lentorii” induse de boala neoplazica – este o confirmare a faptului ca orice leziune maligna, chiar si colectiile microscopice de celule maligne, au rasunet la nivelul totalitatii corpului uman, cancerul fiind mai mult decat formatiunea tumorala, este in realitate o boala sistemica).

Prin intermediul inhibitorilor punctelor de control imun, sistemul imunitar este reactivat, reimprospatat, acesta putand relua lupta cu cancerul.

Observam, prin urmare, ca inhibitorii punctelor de control imun nu au actiune directa citotoxica asupra celulelor canceroase, cum este cazul altor tratamente sistemice (chimioterapia, hormoterapia, inhibitorii tirozinkinazici) sau radioterapiei. Acest fapt permite combinarea lor cu anumite chimioterapice sau tratamente orale, pentru un mai bun control al bolii oncologice.

Pentru contributiile lor in fiziologie si medicina umana, in 2018 s-a acordat premiul Nobel profesorilor Dr. Tasuku Honjo (pentru descoperirea moleculei PD-1) si Dr. James Allison (pentru decoperirea moleculei CTLA-4), moment istoric in imuno-oncologie si startul cursei pentru descoperirea altor tinte terapeutice si dezvoltarea de noi imunoglobuline.

Inhibitori ai punctelor de control imun folositi in practica medicala in Romania:
• Inhibitori PD-1: nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), cemiplimab (Libtayo)
• Inhibitori PD-L1: atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi), avelumab (Bavencio)
• Inbitori CTLA-4: ipilimumab (Yervoy), in monoterapie sau in combinatie cu nivolumab

Toti acestia se administreaza intravenos, fara necesitatea montarii in prealabil a unei camere de chimioterapie (sistem Port-a-Cath). Studii clinice care incearca sa demonstreze bioechivalenta administrarii subcutanate a inhibitorilor punctelor de control imun comparativ cu administrarea lor intravenoasa sunt in curs de desfasurare.

Indicatii terapeutice aprobate si rambursate in Romania ale inhibitorii punctelor de control imun, in tratamentul cancerelor solide ale adultului (conform ultimelor protocoale terapeutice din 2023):
• Melanom in stadiu local avansat nerezecabil/metastatic sau ca tratament adjuvant (dupa indepartarea tuturor leziunilor)
• Cancer bronho-pulmonar non-microcelular local avansat inoperabil/metastatic
• Cancer bronho-pulmonar microcelular avansat (extensiv)
• Cancer renal local avansat inoperabil/metastatic
• Cancere de sfera ORL (scuamocelulare) local avansate inoperabile/metastatice
• Carcinom cutanat cu celule Merkel local avansat nerezecabil/metastatic
• Carcinom cutanat cu celule scuamoase local avansat inoperabil/metastatic
• Carcinoame uroteliale (cu originea in caile urinare) local avansate inoperabile/metastatice
• Cancer mamar triplu negativ (fara receptori hormonali si fara proteine de suprafata HER2) local avansat nerezecabil/metastatic
• Cancer hepatic primitiv local avansat inoperabil/metastatic

Siguranta inhibitorilor punctelor de control imun – profilul de toxicitate

Spre deosebire de reactiile adverse clasice ale chimio- si radioterapiei, cum ar fi greata, varsaturile, hematotoxicitati (anemie, scaderea numarului de celule albe – leucopenie, limfopenie, neutropenie, trombocitopenie), caderea parului, casexia, neuropatii periferice senzitive, dezechilibre electrolitice, eritrodisestezia palmo-plantara (eritemul acral indus de chimioterapie), reactii de hipersensibilitate (mergand pana la soc anafilactic), respectiv radiodermita, pneumonia postradica, aparitia fistulelor etc., imunoterapia cu inhibitorii punctelor de control imun are alt profil de toxicitate.

Are, sa zicem, doua fatete: pe de-o parte, poate fi extrem de bine tolerata, fara aparitia niciunei reactii adverse pe tot parcursul tratamentului si nici macar in perioada de urmarire, odata incheiata; pe de alta parte, exista posibilitatea, prin reactii de tip autoimun (ne amintim ca sistemul imunitar este pus intr-o stare reactivata, „pe bice”), sa poata fi afectat orice organ si indiferent de momentul initierii imunoterapiei sansele aparitiei lor fiind proportionale cu gradul de vascularizatie al organului respectiv.

Tipic, cel mai frecvent sunt afectate pielea, colonul, plamanii, ficatul si glandele endocrine (cum sunt hipofiza sau tiroida). Majoritatea acestor reactii adverse sunt usoare sau moderate si sunt reversibile daca sunt detectate precoce si tratate corespunzator; de aceea, cea mai importanta actiune pe care trebuie s-o intreprindeti este sa aduceti la cunostinta medicului curant sau echipei oncologice aparitia oricarui simptom nou sau agravarea oricarui simptom preexistent sau existenta oricaror simptome care va ingrijoreaza.

Cele mai frecvente reactii adverse

Reactiile adverse apar, de obicei, dupa cateva saptamani sau luni de la inceperea tratamentului, dar pot sa apara oricand in timpul tratamentului – precoce, la cateva zile dupa prima perfuzie sau uneori si dupa 1 an de la sfarsitul tratamentului.

Cele mai frecvente reactii adverse asociate inhibitorilor CTLA-4 si ale inhibitorilor PD-(L)1 sunt simptomele:
• cutanate (cum sunt eruptiile si pruritul);
• simptomele gastrointestinale (cum este diareea) - par mai frecvente in cazul inhibitorilor CTLA-4;
• pulmonare si afectarea glandei tiroide - par mai frecvente in cazul inhibitorilor PD-1/PD-L1.

Toate reactiile adverse ale inhibitorilor punctelor de control sunt tratate pe baza unor principii fundamentale comune (severitatea lor se gradeaza de la 1 la 5, gradul 5 fiind incompatibil cu viata):
• Reactiile de gradul 1 (severitate scazuta) sau de gradul 2 (severitate moderata) sunt tratate in general simptomatic, fara a intrerupe sau opri permanent tratamentul;
• La pacientii cu simptomatologie persistenta de gradul 2 se pot temporiza una sau doua doze de tratament si se administreaza tratament simptomatic pana la ameliorarea simptomatologiei.
• La pacientii cu simptome de gradul 3 (severe) sau de gradul 4 (foarte severe), tratamentul va fi intrerupt si se va apela la un consult de specialitate – de exemplu, dermatolog pentru simptomele cutanate severe.

Corticosteroizii orali sau intravenosi, sau alte medicamente imunosupresoare sunt utilizate in cazul reactiilor adverse severe sau persistente.

Ceea ce, in mod interesant, au in comun inhibitorii punctelor de control imun cu chimioterapia este posibilitatea aparitiei reactiilor infuzionale (legate de perfuzie), cu simptomatologie asemanatoare unei reactii alergice; daca reactiile adverse sunt usoare sau moderate, acestea se gestioneaza fie oprind perfuzia pentru cateva minute, fie incetinind rata perfuziei, impreuna cu tratament simptomatic, la nevoie.

Ce este foarte important de retinut este ca, inafara specialistilor din sfera oncologiei (oncologi medicali, chirurgi oncologici, radioterapeuti, hematologi), inhibitorii anti-PD-(L)1 si anti-CTLA-4 nu sunt in general cunoscuti de catre alte specialitati medicale, cu atat mai putin profilul de toxicitate al acestora.

Odata initiat tratamentul imunoterapeutic, pentru pacient este esential sa aiba asupra sa in permanenta un ”card al pacientului”, un fel de flyer informativ primit de la medicul oncolog curant, in care trebuie completat numele pacientului, data la care s-a initiat imunoterapia si tipul de cancer pentru care se trateaza; cardul pacientului contine informatii pentru acesta, dar si pentru alti medici (cu atat mai importat intr-un serviciu de garda), care sa-i ajute sa identifice si sa gestioneze reactiile adverse la tratament.

Eficacitatea imunoterapiei cu inhibitorii punctelor de control imun

Intreruperea temporara sau sistarea completa a tratamentului

Exista dovezi care sustin efectul de lunga durata a imunoterapiilor (exemplu, in cazul pacientilor cu melanom stadiul IV tratati cu nivolumab, pembrolizumab sau combinatia nivolumab cu ipilimumab), cu absenta progresiei bolii la 2 pana la 5 ani (in functie de perioada de urmarire a studiului) dupa intreruperea imunoterapiei. De fapt, aceasta este caracterista generala a tratamentului imunoterapeutic, fata de chimioterapie: se instaleaza mai lent, insa efectul este mult mai durabil.

Momentul initierii imunoterapiei fata de tratamentul chirurgical

Pana acum nu am mentionat indicatii neoadjuvante ale inhibitorilor punctelor de control imun. Din pacate, in Romania, inca nu avem nicio aprobare in acest sens. In frunte la acest capitol ramane S.U.A., unde au inceput sa apara aprobari in tratamentul cancerelor pulmonare incipiente sau avansate local rezecabile. Dar exista vreun beneficiu, tinand cont de profilul reactiilor lor adverse?

Daca pana acum 10-20 ani se credea ca adevarata valoare a imunoterapiei nu poate fi obtinuta decat dupa indepartarea completa a tumorii maligne, acolo unde exista optiunea de rezectie (analog chimioterapiei, aceasta actionand cu atat mai bine cu cat volumul tumoral sau incarcatura tumorala totala este mai mica), lucrurile s-au schimbat intre timp.

Intr-un studiu clinic de faza III, randomizat, placebo-controlat, combinatia dintre nivolumab si chimioterapie (pana la 3 cicluri de tratament) a fost comparata cu acelasi regim chimioterapeutic, la pacienti cu cancer pulmonar rezecabil; post-rezectie, participantii la studiu puteau urma tratamente adjuvante, altele decat imunoterapie. Rezultatul studiului care a dus la aprobarea acestei indicatii de catre F.D.A (Food and Drug Administration) in S.U.A. a aratat imbunatatirea cu 37% a supravietuirii fara recaderi si rate de aproape 11 ori mai mari pentru raspuns patologic complet (disparitia completa a tesutului tumoral post-tratament neoadjuvant, dovedita pe baza biopsiei sau la rezectia tumorala) in favoarea imuno-chimioterapiei, in conditiile in care nu s-a observat o crestere a incidentei reactiilor adverse.

Rationamentul din spatele studiilor de imunoterapie in neoadjuvanta este observatia ca memoria imunologica de lunga durata si controlul cresterii tumorale sunt aparent superioare daca se adreseaza tumorii intacte, fata de cazul tratamentului in contextul bolii neoplazice micrometastatice (in context adjuvant).

Influenta exercitata de anumite tratamente medicamentoase sau diete, initiate anterior

Exista dovezi care sustin eficacitate redusa si scaderea supravietuirii generale sub imunoterapie in cazul pacientilor care au primit tratament antibiotic sau tratament cu antiinflamator steroidian, initiate inaintea debutului imunoterapiei. In ambele situatii, exista ipoteze in care se face lagatura dintre cele doua tratamente sus-amintite si afectarea florei intestinale; mai mult, in studii care au cautat sa puna in evidenta scaderea supravietuirii pe seama ineficacitatii imunoterapiei la pacienti cu anumite tipuri de disbioze intestinale, se pare ca si reversul este adevarat: o flora intestinala ”mai sanatoasa” creste eficacitatea imunoterapiei si ratele ei de succes. Calitatea florei intestinale poate fi ameliorata prin pre- sau probiotice si transplant fecal (transferul bacteriilor fecale de la un individ sanatos la bolnav).

Tot in acelasi context, dieta influenteaza dramatic microbiota intestinala, dieta de tip mediteranean fiind, aparent, mai frecvent citata fata de altele ca imbunatatind supravietuirea generala si eficacitea tratamentelor imuno-oncologice.

Tumorile solide metastatice cu metastaze cerebrale

Metastazele cerebrale sunt probabil cele mai de temut determinari secundare, cu un prognostic rezervat pentru metastazele simptomatice, in lipsa tratamentului paleativ initiat la timp. Un avantaj pe care imunoterapiile il au fata de chimioterapie este ca nu ele insele trebuie sa ajunga la nivelul cerebral, trecand prin bariera-hemato-encefalica (fiind la baza imunoglobuline, analogi anticorpilor fabricati de organism, sunt molecule relativ mari in dimensiuni, majoritatea nefiind capabile sa ajunga in lichidul cefalorahidian), ci mai degraba limfocitele T activate de catre acestea, lucru pe care il realizeaza usor (printr-un fenomen numit diapedeza). Actualmente, in cazul melanomului si cancerului renal metastatic, cu metastaze cerebrale asimptomatice, standardul de aur (in absenta unor contraindicatii absolute) este combinatia dubla imunoterapeutica nivolumab-ipilimumab.

Limite ale imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control imun

Din pacate, nu toti pacientii oncologici vor putea beneficia de pe urma imunoterapiilor.

Spre exemplu, in cazul uitilizarii nivolumabului ca tratament in linia a doua la pacientii cu cancer pulmonar non-microcelular local avansat sau metastatic, exista situatii in care initierea nivolumabului nu aduce niciun beneficiu pe termen scurt. Mai mult, ar putea creste sansele de moarte in primele 3 luni de la initierea imunoterapiei; exista, asadar, dovezi care sustin existenta unor predictori clinici de prognostic negativ, cum ar fi:
• boala progresiva ca cel mai bun raspuns la tratamentul chimioterapeutic anterioar
• un raport proteina C reactiva la albumina serica mai mare ca 0,3
• un raport al numarului neutrofilelor la numarul limfocitelor mai mare ca 5
• un status de performanta (care indica starea generala de sanatate a bolnavului), masurat pe scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mai mare sau egal cu 2
• numarul crescand de situsuri metastatice, mai mare decat unul.

Daca se justifica, pe populatii de pacienti atent selectionate, se poate initia chimioterapie paleativa, combinat sau nu cu tratament tintit cu anticorpi monoclonali (ex. combinatia docetaxel cu ramucirumab – neaprobata deocamdata in Romania), cu scopul imbunatatirii calitatii vietii bolnavului prin controlul simptomalogiei induse de boala neoplazica (cu asumarea riscului toxicitatilor care pot aparea, in ciuda tratamentului suportiv corect administrat).

De asemenea, inca nu exista dovezi pentru utilizarea inhibitorilor de tip CTLA-4 sau PD-(L)1 in profilaxia (preventia) cancerelor solide.

Consideratii speciale in grupe particulare de pacienti

Prezenta bolilor autoimune preexistente

Afectiunile autoimune preexistente constituie o contraindicatie relativa pentru initierea imunoterapiei. Nici eficacitatea tratamentului imuno-oncologic si nici cresterea incidentei reactiilor adverse la imunoterapie nu par a fi influentate, iar gestionarea aparitiei reactivarii sau agravarii bolii de fond autoimune se face prin intreruperi de doze ale imunoterapiei, alaturi de tratament suportiv adecvat.

Femeile gravide sau care alapteaza

Fiind persoane aproape intotdeauna excluse din studiile clinice, femeilor gravide sau care alapteaza nu trebuie administrata tratament imunoterapeutic, pentru ca nu se cunosc efectele imunoterapiei asupra viitoarei mame sau fatului. Se recomanda, in general, utilizarea unor metode adecvate de contraceptie pe durata tratamentului imunoterapeutic si inca o perioada suplimentara de timp dupa ultima administrare: 5 luni la femei, respectiv 8 luni la barbati.

Vaccinarea

Din pacate, nu exista dovezi suficiente legate de siguranta vaccinarii inaintea sau in timpul imunoterapiei. Efectuarea vaccinurilor trebuie luata in considerare numai dupa o atenta analiza a balantei riscuri-beneficii.

Exista cateva recomandari neincluse in anumite monografii ale agentilor imunoterapeutici aflati pe piata: in general, sunt interzise (analog protocoalelor studiilor in care au fost folosite) orice fel de vaccin cu 30 de zile sau mai putin pana la debutul imunoterapiei si pana la 100 de zile dupa administrarea ultimei doze; de asemenea, vaccinurile cu virusi vii sau atenuati sunt interzise (ex. vaccinurile anti-varicelic, anti-herpetic, impotriva febrei galbene, rotavirus, anti-poliomeliti coral, rujeolic-urlian-rubeolic, anti-TBC, antigripal intranazal etc.). Este permis, in schimb, vaccinul antigripal inactivat (existand studii in derulare care evalueaza siguranta administrarii acestuia in acest context).

Reactivarea unor infectii dormante documentate sau inca nediagnosticate

Sunt raportate, in numar tot mai mare in corpul literaturii de specialitate, cazuri de afectiuni infectioase (ex. SIDA, tuberculoza pulmonara etc.) reactivate in contextul initierii tratamentului imunoterapeutic. Exista un exemplu raportat recent si in Romania, de tuberculoza pleurala si pericardica acuta concomitenta cu tratamentul cu nivolumab, initiat la un pacient cu cancer pulmonar non-microcelular. Aparent, existe doua linii de gandire care sa explice acest fenomen: ori o hipersensibilitate similara sindromului inflamator de reconstitutie imuna, ori limfopenia indusa de inhibitorii punctelor de control imun.

Pacientii varstnici (de peste 65 de ani)

Analize retrospective ale studiilor de faza III care au avut in centru inhibitorii punctelor de control imun si combinatiile acestora cu alte tratamente sistemice au aratat, in ciuda anumitor ingrijorari ale cercetatorilor clinicieni, ca varsta nu constituie un factor de risc pentru initierea imunoterapiilor, chiar si la varsta inaintata.

Populatia geriatrica are, totusi, anumite dezavantaje fata o populatie mai tanara, in materie de performanta a sistemului imun, termenul utilizat fiind imuno-senescenta. Mobilizarea sistemul imunitar de catre inhibitorii anti-CTLA-4 si anti-PD-(L)1 in cazul pacientilor in varsta este intr-adevar mai lenta, si nici profunzimea raspunsurilor la tratamente nu sunt la fel de mari.

Supravietuirea pacientilor sub tratament cu inhibitori ai punctelor de control imun

Daca un cancer nu se vindeca sub tratament imunoterapeutic, nu inseamna ca nu mai sunt sanse de supravietuire.

Scopul descoperii de noi tinte terapeutice si dezvoltarii noilor tipuri de tratamente oncologice este ca un numar tot mai mare de pacienti, cu boli neoplazice tot mai diverse (inclusiv forme rare de cancer) sa poata beneficia de pe urma lor.

Daca pana la sfarsitul secolului trecut se punea accent pe rata de raspuns la tratamentele oncologice (procentul pacientilor ale caror tumori se micsoreaza, dovedit imagistic), rata de control al bolii (procentul pacientilor a caror tumori nu mai evolueaza negativ, se opreste procesul de crestere si nu mai apar determinari secundare), supravietuirea generala si supravietuirea fara progresia bolii, in ultimele 2 decenii se pune tot mai mult accent pe calitatea vietii bolnavilor, un loc unde imunoterapiile au un avantaj fata de chimioterapia clasica sau radioterapie.

Se intampla des ca tumorile primare si metastazele sa nu raspunda decat partial la imunoterapie, cu o scadere chiar modesta a diametrelor tumorale, insa fara alterarea starii generale a pacientului in perioada de tratament imunoterapeutic sau in perioada de urmarire.

De retinut este ca acest control al bolii oncologice (cu evolutia ”inghetata”) este de foarte lunga durata. Prin mutatii de rezistenta aparute mai ales la nivelul celulelor determinarilor secundare, efectele benefice ale chimioterapiei nu au aceasi perioada de gratie.

Dezavantajul imunoterapiilor este, din pacate, necesitatea unui anumit timp pentru ca efectul antitumoral sa se instaleze complet (timpul median de raspuns), de minim 2-3 luni, spre deosebire de variantele clasice de tratament, unde timpul median de raspuns este de ordinul saptamanilor, iar in cazul anumitor tratamente tintite (spre exemplu, inhibitorii BRAF si MEK pentru anumite forme de melanom, cu mutatia activatoare specifica), poate fi de ordinul zilelor sau chiar orelor.

De asemenea, nu trebuie niciodata uitata valoarea tratamentului paleativ (cel destinat ameliorarii simptomelor cauzate de cancer) inca de la prima recidiva tumorala sau per primam, pentru toate formele metastatice de la debut. Tratamentul paleativ nu este rezervat niciodata numai pacientilor terminali.

Perspective de cercetare

Imunoterapia a reprezentat o revolutie in tratamentul bolilor oncologice, in special in materie de crestere a numarului de supravietuitori oncologici si a supravietuirii generale si este una dintre cele mai studiate ramuri ale tratamentelor sistemice oncologice. Directiile de cercetare implica nu numai descoperirea de tinte noi terapeutice, cat si optimizarea tratamentelor actuale, in vederea reducerii costurilor.

Un studiu populational american (realizat „in lumea reala”, nu pe o populatie atent selectionata, ca in cazul unui studiu clinic) a aratat cresterea ratei de supravietuire la 3 ani in randul pacientilor cu cancer pulmonar non-microcelular local avansat inoperabil sau metastatic, inainte si dupa implementarea tratamentelor imunoterapice, in perioada 2013-2018, de la 6% la 18%.

Un alt studiu, realizat in India, a demonstrat ca aceleasi raspunsuri tumorale pot fi obtinute cu doze mult mai mici ale inhibitorilor PD-(L)1 si CTLA-4, de aproximativ 6% din cele actual folosite, la dozele confirmate de studiile clinice mari si aprobate de principalele agentii nationale ale medicamentelor,

Printre noi tinte terapeutice mentionez proteina de pe suprafata limfocitelor T, LAG-3, cu rol in imuno-toleranta, pentru care s-a dezvoltat o noua imunoglobulina umanizata anti-LAG-3, relatlimab. Combinatia nivolumabului cu relatlimab este aprobata de F.D.A pentru tratarea melanomului local avansat inoperabil sau metastatic.

Avantajele imunoterapiei oncologice

1. Efectele secundare relativ reduse: In comparatie cu tratamentele clasice precum chimioterapia, imunoterapia oncologica are tendinta de a produce efecte secundare mai putin severe si cu o rata de aparitie mai mica. Aceasta se datoreaza faptului ca terapia se concentreaza asupra sistemului imunitar, evitand astfel daunele directe asupra tesuturilor sanatoase. Pot aparea, in schimb, reactii adverse de tip autoimun, care, din fericire, sunt de obicei mai usor de tratat decat toxicitatile la chimioterapie.

2. Durabilitatea raspunsului: Imunoterapia poate produce raspunsuri durabile in tratamentul cancerului. Acest lucru inseamna ca, in unele cazuri, efectele terapiei pot continua chiar si dupa incheierea tratamentului, oferind pacientilor o sansa mai mare de supravietuire pe termen lung.

3. Potentialul de a trata mai multe tipuri de cancer: Imunoterapia oncologica a demonstrat eficacitate in tratamentul diferitelor tipuri de cancer, inclusiv melanom, cancer pulmonar, cancer renal, cancere colorectale, cancer gastric si cancere din sfera ginecologica, dar si cancere ale sangelui (limfom difuz cu celula mare de tip B, leucemie acuta limfoblastica). Aceasta reprezinta o veste imbucuratoare pentru pacientii cu aceste afectiuni, deoarece le ofera o alternativa promitatoare la tratamentele conventionale.

Limitari si provocari ale imunoterapiei oncologice

1. Timpul de instalare a efectului terapeutic: Spre deosebire de tratamentele oncologice conventionale, imunoterapiei ii trebuie mai mult timp pentru instalarea efectului anti-tumoral. Acest lucru are implicatii in utilizarea ei in situatii speciale, cum ar fi urgentele oncologice datorate efectelor compresive tumorale (spre exemplu: sindromul de hipertensiune intracraniana, sindrom de vena cava superioara, sindromul de compresie medulara, sindroamele oclusive), unde chimioterapia, radioterapia si chiar interventia chirurgicala au intaietate. Mai sunt si situatiile in care pacientii au indicatie strict paleativa (adica pentru controlul simptomelor datorate cancerului si pentru imbunatatirea calitatii vietii, cand tratamentul oncologic activ nu mai poate aduce beneficii clinice), cand imunoterapia poate chiar grabi degradarea ireversibila a starii de sanatate a pacientilor.

2. Raspunsul imun variabil: Nu toti pacientii raspund in mod similar la imunoterapie. Unele tumori pot dezvolta mecanisme de evitare a sistemului imunitar sau pot fi insensibile la tratament, facand dificila anticiparea rezultatelor tratamentului.

3. Costul tratamentului: Imunoterapia oncologica este costisitoare, in materie de dezvoltare, productie, transport, stocare si administrare, ceea ce poate reprezenta o provocare in accesibilitatea sa pentru multi pacienti. Costurile implicate pot influenta disponibilitatea lor in anumite regiuni sau sisteme de sanatate.

4. Necesitatea cercetarii suplimentare: Imunoterapia oncologica este in continua cercetare si dezvoltare, existand multe aspecte care necesita investigatii suplimentare. De exemplu, este important sa se inteleaga mai bine modul in care sistemul imunitar interactioneaza cu diferite tipuri de cancer si cum poate fi imbunatatita eficacitatea tratamentului. De asemenea, se cauta metode de identificare a pacientilor care vor raspunde cel mai bine la imunoterapie si de a preveni rezistenta la tratament ori aparitia reactiilor adverse grave.

Concluzii

Imunoterapia oncologica si inhibitorii punctelor de control imun reprezinta o speranta noua si promitatoare in lupta impotriva cancerului la adulti.

Este o terapie inovatoare care utilizeaza sistemul imunitar al pacientului pentru a recunoaste si distruge celulele canceroase, oferind sanse mai mari de supravietuire si imbunatatirea calitatii vietii. In continuare sunt necesare cercetari suplimentare pentru a intelege pe deplin potentialul si limitarile acesteia. Prin progrese constante si aprofundarea cunostintelor noastre despre intersectia dintre cancer si sistemul imun uman, se deschid noi perspective pentru tratarea si, in final, invingerea cancerului.

Bibliografie:

https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/11582-immunotherapy

https://www.cancercenter.com/treatment-options/precision-medicine/immunotherapy

https://www.webmd.com/cancer/immunotherapy-risks-benefits

Programeaza-te rapid

Dr. Cimpoesu Nicu Levi
Affidea - Fundeni - Bucuresti

Dr. Ion Maria Clara
Spitalul Nord Pipera - Bucuresti

Prof. Dr. Sezer Saglam
Group Florence Nightingale Hospitals - Bucuresti